HER2是人表皮生长因子酪氨酸激酶家族成员之一。在肿瘤细胞中，HER2变异之后可不依赖于配体，直接形成二聚体，激活酪氨酸激酶，活化下游信号通路，导致肿瘤细胞的增殖、侵袭以及转移。HER2基因的扩增或过表达存在于多种的实体瘤中，包括了乳腺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌等，也是目前药物研发中的重要靶点，在日常的诊治过程中是常用的生物标志物之一。

针对HER2检测在实体瘤中的意义，小编整理了几个问题：1.泛实体瘤为何需要关注HER2检测？2.妇科恶性肿瘤的治疗现状如何？3.德曲妥珠单抗在妇科恶性肿瘤中的疗效具体如何？4.德曲妥珠单抗在胃或胃食管结合部腺癌中的疗效具体如何？5.NGS检测晚期癌症患者血浆ctDNA样本中的HER2扩增是否可靠？

绘真：1.泛实体瘤为何需要关注HER2检测？

李晓玲教授：

NGS技术持续发展，在临床中广泛应用，它是对肿瘤生物学不断了解之下，基于生物标志物在泛实体肿瘤疗法中一种非常有用的检测方法。HER2是人表皮生长因子酪氨酸激酶家族成员之一。在肿瘤细胞中，HER2变异之后可不依赖于配体，直接形成二聚体，激活酪氨酸激酶，活化下游信号通路，导致肿瘤细胞的增殖、侵袭以及转移。HER2基因的扩增或过表达存在于多种的实体瘤中，包括了乳腺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌等，也是目前药物研发中的重要靶点，在日常的诊治过程中是常用的生物标志物之一。今年 4 月份，美国FDA加速批准了德曲妥珠单抗用于已接受过系统治疗以及没有更多治疗手段的不可切除或转移性HER2阳性（IHC3+）实体瘤的患者。这也为晚期HER2+实体肿瘤患者带来了更多的选择！据现在的研究显示，在总体人群中，研究人员评估的客观缓解率（ORR）为 37.1%；在IHC 3+的患者中，研究人员评估的ORR为 61.3%。另外，德曲妥珠单抗在泛实体瘤治疗中显示出良好的安全性，与既往相关研究报道是一致的，没有发现新的安全性信号。该泛实体瘤疗法的获批为对所有实体瘤进行HER2检测提供了强有力的依据。

绘真：2.妇科恶性肿瘤的治疗现状如何？

李晓玲教授：

目前妇科肿瘤的治疗以手术和放化疗为主，晚期妇科肿瘤的 5 年生存率仍然相对较低，肿瘤治疗失败和复发是提高生存率的瓶颈，尤其是在多线治疗之后的妇科肿瘤患者，更是面临着治疗药物缺乏或者是有效率较低的困境。随着PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂（ICI）以及抗体药物偶联物（ADC）等分子匹配的靶向、免疫治疗应用于临床，卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌等患者的 5 年生存率得到了进一步的提高。分子检测预测药物疗效也在临床中作为常规的推荐。如针对卵巢癌患者，NCCN指南推荐BRCA突变检测、HRD检测以指导PARP抑制剂靶向治疗，以及BRAF V600E、NTRK、HER2、FRα及RET等检测用于指导相应的靶向药物治疗。另外还推荐了dMMR/MSI-H和TMB-H检测以指导免疫治疗。针对子宫内膜癌患者，除了进行包括POLE、MSI和TP53分子分型的检测之外，NCCN指南还推荐进行HER2、NTRK、dMMR/MSI-H和TMB-H等检测方法，用于指导靶向、免疫治疗。针对宫颈癌患者，NCCN指南推荐进行HER2、NTRK、RET、dMMR/MSI-H、TMB-H以及PD-L1检测。随着现代分子生物学和基因组学的发展，靶向治疗、免疫治疗方法已成为治疗晚期和复发妇科恶性肿瘤的研究热点，多种预测药物疗效的生物标志物已经被发现，越来越多的患者将有药可治！

绘真：3.德曲妥珠单抗在妇科恶性肿瘤中的疗效具体如何？

李晓玲教授：

近年来，靶向HER2、TROP2等新型ADC药物的发展如火如荼，在妇科肿瘤领域也取得了诸多的进展，为妇科肿瘤后线治疗带来了新的机遇。NCCN卵巢癌指南对于HER2阳性（IHC 3+或2+）铂耐药复发患者，某些情况有效方案推荐ADC药物德曲妥珠单抗。另外，NCCN子宫内膜癌指南和宫颈癌指南也均推荐德曲妥珠单抗作为HER2阳性（IHC 3+或2+）患者≥2线的标准治疗。临床研究（DESTINY-PanTumor02）评估了德曲妥珠单抗治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性HER2表达实体瘤的疗效，在研究中入组了卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌患者各40例，这些患者的HER2表达状态为IHC 3+或2+。在卵巢癌患者中，研究人员评估ORR为 45%，其中HER2 IHC 3+的患者ORR为 63.6%，HER2 IHC 2+患者ORR为 36.8%。在子宫内膜癌患者中，研究人员评估的ORR为 57.5%，HER2 IHC 3+和2+患者的ORR分别为 84.6% 和 47.1%。在宫颈癌患者中，研究人员评估的ORR为 50%，HER2 IHC 3+和2+患者的ORR分别是 75% 和 40%。由此可见，德曲妥珠单抗在HER2阳性妇科恶性肿瘤中的疗效是非常显著的。2024年CSCO卵巢癌诊疗指南对铂耐药复发卵巢上皮性癌、2024年CSCO子宫内膜癌和宫颈癌诊疗指南针对复发或转移性患者的系统治疗，均在III级推荐中新增了德曲妥珠单抗用于HER2表达（IHC 3+或2+）的患者。

绘真：4.德曲妥珠单抗在胃或胃食管结合部腺癌中的疗效具体如何？

李晓玲教授：

今年 8 月，NMPA官网宣布德曲妥珠单抗获批单药治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界腺癌成人患者。这是德曲妥珠单抗在国内获批的第三项适应症、首个胃癌领域的适应症。研究显示，中国胃癌患者HER2阳性率为 12%-13%。HER2状态检测是胃癌患者选择抗HER2治疗的前提。本次获批主要是基于在中国人群中进行的临床研究（DESTINY-Gastric06）。在分析的 73 名HER2阳性患者中，ORR为 28.8%，其中有 1 名患者实现了完全缓解（CR）。中位缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为 7.9 个月、5.7 个月和 10.2 个月。2024 年CSCO胃癌诊疗指南也推荐了德曲妥珠单抗用于HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+且ISH+）晚期转移性胃癌患者的三线及三线以上治疗。本次国内获批，晚期胃癌患者迎来了全新的ADC药物治疗选择，改变了HER2阳性患者的诊疗格局，助力于延长国内患者的生存时间。

绘真：5.NGS检测晚期癌症患者血浆ctDNA样本中的HER2扩增是否可靠？

李晓玲教授：

通过免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）来评估由ERBB2扩增引起的HER2过度表达，对于指导患者抗HER2治疗是至关重要的。然而这两种检测手段均需要肿瘤组织样本，部分晚期癌症患者的组织样本难以获得，因此可能会错过靶向治疗的时机。此外，由于肿瘤广泛存在时空的异质性，基于肿瘤组织样本的检测可能会造成检测结果不能反映肿瘤全貌，影响了部分患者治疗决策。基于血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）样本的NGS检测方法可以克服上述组织样本检测的局限性。有研究显示，在真实世界的晚期胃食管腺癌中，基于ctDNA检测HER2扩增是可行的，并且可以改善接受靶向HER2治疗患者的预后，为患者使用靶向HER2治疗提供了机会。此外，基于NGS平台的ctDNA检测能够反映短时间内体内肿瘤负荷的变化，实时、动态监测药物的疗效，同时在保证高灵敏度和特异度的同时，能够早于影像学评估来观察肿瘤的进展时间。因此，基于血浆ctDNA样本检测HER2扩增是可靠的，是可以预测抗HER2疗效，在HER2阳性患者的肿瘤负荷监测和药物疗效监测等方面也发挥了重要的作用。