阿尔茨海默病（AD）的病理特征通常在出现临床症状数十年前即开始发展，因此通过在疾病的早期阶段识别生物标志物可以提供重要的干预机会。本研究旨在分析认知正常个体的脑脊液蛋白质组，识别可检测AD进展的特异蛋白，并构建早期预测AD病理进程的模型。

本研究分析了900余种脑脊液蛋白，分为AD前期组（65例有淀粉样蛋白阳性）和对照组（232例淀粉样蛋白阴性），并验证了在独立EMIF-AD队列中（103例阴性和19例阳性）。通过近邻延伸免疫分析检测脑脊液蛋白，使用广义线性模型结合弹性网罚函数筛选出了最具预测价值的12种蛋白标记，研究其是否能有效预测认知障碍进展。此外，使用CSF Aβ42作为AD病理进展的指标，分析这些蛋白标志物的动态变化。

图1a：具有和不具有淀粉样病理的认知正常个体脑脊液蛋白水平

分析结果发现，炎症相关蛋白（ITGB2、CCL11）、蛋白糖基化（ENTPD5）、生长因子信号通路（IGFBP-1）及蛋白磷酸化（ABL1）等在AD前期显著上调。ITGB2、CHIT1等蛋白与淀粉样蛋白病理密切相关，表现出强烈的调控作用。研究还发现，这些蛋白在临床痴呆进展前即开始异常变化。所选12种脑脊液蛋白的分类模型在区分AD前期和阴性对照组中的ROC曲线下面积（AUC）为0.93，独立验证队列中的AUC为0.89。功能富集分析显示这些蛋白主要与蛋白水解、免疫反应有关，这些生物途径与AD的早期病理变化密切相关。此外，蛋白质变化的结构性断点分析表明，大多数标记物在淀粉样蛋白阳性之前即发生显著变化，支持了其在AD病理进展中作为早期标志物的潜力。

图1b：主要蛋白在淀粉样阳性和阴性组的差异火山图

本研究识别出一组与AD前期相关的脑脊液蛋白，它们在早期即发生异常并可以预测AD痴呆的进展。这些蛋白提供了识别AD早期病理阶段的新途径，且提示了免疫功能和脂质运输机制在AD病理进展中的重要性。未来研究可进一步验证这些标记物的诊断价值并探索其作为AD治疗靶标的可能性。

文献出处：

del Campo, M., et al. "CSF proteins of inflammation, proteolysis and lipid transport define preclinical AD and progression to AD dementia in cognitively unimpaired individuals." Molecular Neurodegeneration, 2024; 19:82. https://doi.org/10.1186/s13024-024-00767-z.