CAR-T细胞疗法是一种革命性的免疫治疗方法，通过改造患者自身的T细胞，使其能够识别并攻击癌细胞。自2017年首次获得FDA批准以来，CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著的效果。然而，随着治疗患者数量的增加，一些接受过CAR-T细胞疗法的患者被发现罹患T细胞恶性肿瘤，而且部分报告的病例基因测序显示恶性肿瘤细胞中存在CAR-T细胞的基因片段，这引发了医学界对这种疗法长期安全性的担忧。

近日，来自法国索邦大学（Sorbonne University）等多所科研机构和医院的研究人员在 Nature Medicine 上发表了题为 T cell malignancies after CAR T cell therapy in the DESCAR-T registry 的论文，基于3000多名接受CAR-T细胞治疗的患者数据分析，研究人员确认仅一例患者在治疗后出现了T细胞恶性肿瘤，发生率为0.03%。这表明CAR-T细胞疗法后T细胞恶性肿瘤的风险极低。

研究团队分析的3066名患者数据来自法国DESCRIPTOR注册研究数据库，涵盖了自2018年7月1日起在法国接受CAR-T细胞疗法的所有儿童和成人血液系统恶性肿瘤患者（其中B 细胞淋巴瘤2536例；B 细胞急性淋巴细胞白血病（BALL）162 例；多发性骨髓瘤368 例）。这些患者接受了不同类型的CAR-T细胞产品治疗，包括axicabtagene ciloleucel、brexucabtagene autoleucel、lisocabtagene maraleucel和tisagenlecleucel等。研究对象的中位随访时间为12.7个月（B细胞淋巴瘤）、17.7个月（BALL）和6.3个月（多发性骨髓瘤）。具体的患者特征记录在表1中。

在这项研究中，仅有一例患者在CAR-T细胞治疗后出现了T细胞恶性肿瘤，占患者总数的0.03%。这是一名73岁的女性，患有IV期弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。她在接受tisagenlecleucel治疗后，最初达到了完全缓解，但在治疗后3年出现了皮肤CD30+ T细胞淋巴增殖性疾病。通过对肿瘤组织的基因分析，研究人员发现CAR-T细胞的转基因插入到了一个名为PLAAT4的肿瘤抑制基因中。这种插入可能导致该基因的功能丧失，从而促进了T细胞恶性肿瘤的发生。

研究还发现，CAR-T细胞疗法后T细胞恶性肿瘤的累积发生率在治疗后1年、2年和3年均为0%，在4年时为0.6%（95%置信区间为0.1%-3.1%），如fig1所示。这一数据表明，随着时间推移，T 细胞恶性肿瘤的发生风险虽然有所上升，但总体发生率仍较低，绝大多数患者在接受CAR-T细胞治疗后并不会发展为T细胞恶性肿瘤。

图 1 | CAR-T 细胞疗法后 T 细胞恶性肿瘤的累积发生率。蓝线描绘了整个队列（n=3066）中 T 细胞恶性肿瘤的累积发生率。考虑到竞争风险，累积发生率曲线采用 Aalen-Johansen 估计器进行估计，将死亡作为竞争事件。如果患者在最后一次随访时或接受第二次 CAR-T 细胞输注时（n=18）尚未发生 T 细胞恶性肿瘤或死亡，则对其进行删失处理。阴影区域为使用 Hall-Wellner 方法计算的 95% 置信区间；CIF 为累积发生率函数。

虽然此项研究跟踪随访时间较短（最长时间仅一年半），可能无法完全反映长期风险，但结果对于评估CAR-T细胞疗法的风险与收益仍然具有重要意义。就国内情况而言，国家药监局在2024年2月组织的一次医学专家讨论会上透露，国内上市临床CAR-T治疗整体未发现继发T细胞肿瘤，肿瘤患者的细胞治疗总体利大于弊。后续，国家药监局将继续加强治疗过程中的生物样本监测，并考虑修订说明书增加提醒。（信息来源：https://news.qq.com/rain/a/20240221A05TQ700）

鉴于复发/难治性血液系统恶性肿瘤患者面临的高死亡风险，权衡CAR-T 细胞治疗方案的风险-收益是医学工作者们的必要课题。通过持续的研究和监测，相信在不久的将来，我们可以最大限度地控制这种创新疗法的风险，为患者提供更安全有效的治疗建议。