TP53突变MDS/AML

造血干细胞移植（HSCT）是髓系恶性肿瘤的唯一治愈手段，但TP53突变髓系恶性肿瘤预后不佳，因此尽管通常推荐TP53突变患者接受HSCT，但尚不清楚哪些患者可以通过HSCT获得长期缓解。MD安德森开展了一项回顾性研究，旨在确定哪些患者从HSCT中获益最多，近日发表于《Blood Advances》。

研究结果

作者分析了240例接受HSCT的成人TP53突变骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）患者。52%（n=126）的患者为AML其余为MDS（n=114），队列的中位年龄为62岁。171例（71%）患者在诊断时具有复杂细胞遗传学，18例（7%）患者存在5q或7q缺失。TP53突变的中位变异等位基因频率（VAF）为28.21%。71例（30%）患者存在>1个TP53突变(2个突变，n=57；>2个突变，n=14)。166例（69%）患者携带多位点TP53改变，39例（16%）患者携带截断TP53突变。94例（39%）患者在完全缓解（CR）期HSCT，其中68例在HSCT前进行了TP53评估，只有22例（32.4%）在HSCT前呈阴性。VAF≥50%的患者中复杂细胞遗传学更多（89.4% vs 65%, p=0.001）且均为多打击（100% vs 74%, p<0.001），但TP53突变的数量较低（携带1个突变，80% vs 65%, p=0.05）。MDS/AML诊断到移植的中位时间为6.5个月，供体来源包括相合同胞供者（MSD）60例（25%）、相合非亲缘供者（MUD） 126例（52.5%）、单倍体相合供者42例（17.5%）、不全相合非亲缘供者（MMUD）11例。141例（59%）患者接受MAC方案，67%的患者接受移植后环磷酰胺（PTCy）预防GVHD。60例根据机构指南接受移植后维持治疗。

整个队列的2年PFS为24%，2年OS为34%，2年NRM为22%，2年进展率为53%。6个月时II-IV级和III-IV级急性GVHD的发生率分别为42%和7%，2年时慢性GVHD的发生率为12%。AML和MDS的结局相似。

单因素分析确定了PFS的几个有利预后因素，包括无复杂细胞遗传学/5q缺失/7q缺失、变异等位基因频率（VAF）<50%、移植时CR、单打击状态和使用全相合亲缘供者；不良因素则包括VAF≥50%、TP53多打击和CR时MCF检测到MRD。此外，预处理强度、GVHD预防、EA评分和移植前NGS检测到TP53突变不影响PFS。

通过分类和回归树分析，证实VAF和细胞遗传学是两个最重要的预后因素。TP53突变VAF≥50%的患者（n=49）2年PFS为3%，TP53突变VAF<50%伴复杂/5q/7q细胞遗传学异常的患者2年PFS为22%，TP53突变VAF<50%且无复杂/5q/7q细胞遗传学的患者2年PFS为60%。

总结

整合VAF和细胞遗传学状态可以改善风险分层，并增强对接受HSCT的TP53突变AML或MDS患者的长期预后预测。该研究中HSCT后的结局非常差，如果VAF≥50则2年PFS<5%，该组约占20%。VAF<50%的患者预后更优，特别是如果没有与复杂核型或5q/7q异常一致的细胞遗传学异常。2年PFS为60%的预后良好组仅占16.3%，大多数患者（54.6%）的预后介于两者之间，2年PFS为22%。该研究证实了TP53突变AML/MDS患者的异质性，即使在HSCT后的结局预期中也是如此。

TP53突变AML/MDS患者是一个独特的、异质性的高危群体，不应该作为一个单一的实体来对待，其中存在不同的亚组，应该给予不同治疗方法以改善预后。该研究中，低危组2年PFS高达60%，表明TP53突变的存在不应该是排除患者进行HSCT的唯一标准。

该研究可为临床实践提供信息，并帮助患者决定是否进行HSCT，移植候选者可以根据TP53等位基因状态、变异等位基因频率和细胞遗传学异常来确定。也迫切需要通过多中心合作进行临床试验，为该独特人群提供最好的治疗，以改善预后。

参考文献

Konstantinos Lontos, Rima M Saliba, Rashmi Kanagal-Shamanna, Gonca Ozcan, Jeremy Leon Ramdial, George Liwei Chen, Tapan M. Kadia, Nicholas J Short, Naval G. Daver, Hagop M. Kantarjian, David Marin, Partow Kebriaei, Uday R. Popat, Richard E. Champlin, Elizabeth J Shpall, Betul Oran; TP53 Mutant Variant Allele Frequency and Cytogenetics Determine Prognostic Groups in MDS/AML for Transplantation. Blood Adv 2025; bloodadvances.2024014499. doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2024014499