2025年2月28日，中国医学科学院基础医学研究所陈厚早研究员团队受Circulation Research杂志主编Jane E. Freedman教授和副主编黄聿教授邀请发表题为“Roles of Sirtuins in Cardiovascular Diseases: Mechanisms and Therapeutics”的综述论文。该综述系统回顾和讨论了过去25年该研究领域的基础研究进展、临床转化意义和未来研究方向，提出了Sirtuin功能障碍是重大心血管疾病的共性机制的重要理论，并阐述了基于Sirtuin研究衰老相关疾病中senescence-driven aging (senescaging)和senescence-targeted prevention (senoprevention)的重要意义。该综述第一作者为中国医学科学院基础医学研究所丁杨楠博士(现就职于郑州大学第三附属医院)，中国医学科学院基础医学研究所陈厚早研究员和四川大学华西第二医院唐小强研究员为通讯作者。

随着老龄化时代的到来，心血管疾病已成为严重的全球健康问题。Sirtuin家族蛋白是重要的衰老相关表观遗传调控酶，在物种间高度保守。自1979年首次在酵母中发现以来，已被证实参与多物种的寿命调节及衰老相关重大疾病的发生。陈厚早教授团队基于该实验室在Sirtuin及心血管领域近25年的研究经验，全面概述了Sirtuin家族的生物学功能，并系统阐述了其在多种心血管疾病中的作用。此外，本文还重点介绍了利用Sirtuin激活剂和NAD⁺靶向心血管疾病的最新研究进展及相关临床试验。最后，该综述还提出Sirtuin家族在心血管疾病研究领域从分子水平调控到临床转化的未解决的关键问题。

首先，该综述阐述了哺乳动物Sirtuin家族成员(SIRT1-SIRT7)的分子结构、亚细胞定位以及酶活，概述了其家族成员在寿命调节、心血管疾病调控、激活剂的发现及相关临床试验等领域中的重大事件(图1-2)。

图1. 哺乳动物Sirtuin成员的主要分子特征、细胞定位及功能

图2. Sirtuin研究历史进展及其在心血管系统中的功能

其次，该综述重点介绍了Sirtuin家族成员在心血管系统结构及功能细胞以及多种重大心血管疾病中的作用。Sirtuins可促进血管内皮细胞的增殖及迁移；抑制血管内皮细胞及平滑肌细胞的炎症、氧化应激及衰老；平衡巨噬细胞的分化；调节心肌细胞的肥厚及凋亡；抑制心脏内皮细胞的间充质转变；参与心脏成纤维细胞的活化等(图3)。

图3. Sirtuin在心血管细胞中的功能

围绕心血管系统疾病，包括高血压、肺动脉高压、动脉粥样硬化、动脉瘤/动脉夹层、糖尿病血管病变、血管钙化、心肌肥厚、心脏纤维化、心脏缺血再灌注损伤、心脏毒性、射血分数保留型心力衰竭等，该综述分别阐明了Sirtuin各成员的调控机制及最新研究进展，尤其是近年来备受关注的肺动脉高压以及射血分数保留型心力衰竭等(图4-7)。同时针对长久以来一直被忽略的性别差异导致的心血管疾病，该综述分析了性别不同导致心血管疾病发生风险差异的原因，重点介绍了Sirtuins对妊娠期心血管疾病的调控，并指出在对该领域的研究仍处于起步阶段。

图4. Sirtuin在血管疾病中的调控作用

图5. Sirtuin在心肌肥厚和心肌纤维化中的功能及调控机制

图6. Sirtuin在心肌损伤中的功能及调控机制

图7. Sirtuin在射血分数保留型心力衰竭中的调控作用

基于Sirtuin家族成员在心血管疾病调控中的有益作用，该综述阐述了Sirtuin激活剂及NAD⁺在心血管疾病治疗中的研究，并总结了相关临床试验的研究进展。比如传统的Sirtuin激活剂白藜芦醇，SIRT1的化学激活剂SRT1720、SRT2104、SRT3025，以及最近发现的SIRT3的激活剂2-APQC、SIRT6的激活剂IMU-856等。

最后，该综述从分子层面、细胞层面、系统层面及临床转化层面提出了Sirtuin研究领域中所面临的重大问题及挑战(图8)。在分子层面，Sirtuin的上游调控因子、Sirtuin家族成员之间的相互作用以及Sirtuin的生物学功能等都需要进一步探究；在细胞层面，Sirtuin调控细胞衰老的机制错综复杂，可否通过清除衰老细胞来缓解心血管疾病的发生仍是未解之谜；在系统层面，全面了解Sirtuin控制机体衰老、心血管疾病、代谢紊乱和其他衰老相关疾病的共同机制，将有助于开发基于共同机制的治疗方法，以延缓多种疾病发生，促进健康衰老；在临床转化层面，同时激活Sirtuin和提供足够的NAD⁺可能是更好的临床干预策略，也需考虑在临床研究中性别差异、纳入人员的依从性以及Sirtuin分子的节律性等。

图8. Sirtuin研究领域未解决的问题

Sirtuin蛋白家族作为备受关注的表观调控分子，在近25年的研究中逐步丰富和完善对其功能的探究，也更加关注其在重大疾病治疗及预防中的潜在价值。该综述及时且全面地总结了在心血管疾病领域中Sirtuin蛋白家族的研究状态，并指出Sirtuin研究领域在未来所面临的挑战，承前启后，为下一阶段Sirtuin相关研究拉开了序幕。

该综述论文得到了国家自然科学基金杰青、重点和面上项目(82030017、82225007、82370235)、国家重点研发计划(2024YFA1803200)、四川省杰出青年科学基金(2024NSFJQ0053)、四川省天府青城计划(川青城第1711号)、郑州大学第三附属医院博士科研启动基金(BS20210111)、河南省医学科技攻关计划(LHGJ20230378)、中国医学科学院医学科学创新基金(CIFMS2021-I2M-1-050)等项目资助。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325440