【摘要】

目的 评估硫辛酸治疗对精子DNA完整性的影响。

方法 使用“精子DNA碎片率”“Sperm DNA fragmentation rate”等中英文关键词，通过计算机检索Cochrane library、Pubmed、Embase等英文数据库及中国生物医学、中国知网、万方、维普等中文数据库，检索时间从建库至2024年3月31日。按照相应纳入、排除标准收集硫辛酸和安慰剂治疗对精子DNA完整性影响的随机对照试验（RCT），由两名独立研究者协同进行资料提取，纳入的文献质量评价应用Cochrane图书馆制定的风险偏倚评估工具进行，采用Meta分析的方法对硫酸锌治疗的效果进行评价。

结果 共纳入3篇RCT，试验组采用硫辛酸治疗，对照组采用安慰剂治疗。Meta分析结果表明：（1）与治疗前相比，硫辛酸能显著降低患者精子DNA碎片率[MD=－8.98，95%CI（－14.62，－3.34），P=0.002]，但是对精子DNA片段化无显著改善（P>0.05）；（2）与对照组安慰剂相比，硫酸锌对精子DNA碎片率及精子DNA片段化的改善均无显著差异（P>0.05）。

结论 硫辛酸可以有效降低精子DNA损伤，有利于增加精子DNA完整性；但与安慰剂比较，其改善精子DNA损伤和精子DNA片段化的效果无明显差异。

硫辛酸作为一种天然的抗氧化剂，还经常以还原型二氢硫辛酸(DHLA)的形式存在，二者均属于高效的抗氧化剂，在临床中有较广泛的应用。1937年硫辛酸被首次发现，1951年其在猪肝中被首次分离出来。硫辛酸在人体中可以少量合成，在动物肝脏、肾脏、肌肉、菠菜、番茄等食物中则含量丰富。因为硫辛酸具有水溶性和脂溶性的双重特性，所以可以在各个组织器官中发挥生物学作用，并且在细胞中自由进出。目前，硫辛酸在临床上应用于多个系统疾病的治疗且可获得良好的效果，它可以被用于治疗糖尿病多发性周围神经病变、神经内科疾病、心血管疾病、肝病、皮肤科疾病、烧伤、男性生殖系统疾病、眼科疾病、自身免疫性疾病等。但其在男性不育领域的研究与应用仍属于较新的热点之一。因此，本文对硫辛酸治疗对精子DNA完整性的影响进行Meta分析，以期为其在男性不育领域中的应用提供更多参考。

资料与方法

一、文献检索

计算机检索Cochrane library、Pubmed、ProQuest、Web of science、Embase、Scopus、中国生物医学、中国知网、万方、读秀、维普、中国临床试验中心等数据库中关于硫辛酸和安慰剂治疗对精子DNA完整性影响的随机对照试验（RCT），检索时间从建库至2024年3月31日。中文数据库以“精子DNA完整率”或“精子DNA完整性”或“精子DNA碎片率”或“精子DNA碎片化”和“硫辛酸”或“α硫辛酸”或“硫辛酸胶囊”或“富丁乐”为主题词或关键词进行检索；英文数据库以“Sperm DNA fragmentation rate”OR“Sperm DNA integrity rate”OR“Sperm DNA fragmentation”OR“Sperm DNA integrity ”OR“SDF”OR“DFI”AND“alpha-Lipoic acid”OR“Acid”OR“alpha-Lipoic”OR“alpha Lipoic acid”OR“Lipoic acid”OR“Alpha lipoic acid capsules”为主题词和关键词进行检索。

二、文献纳入和排除标准

纳入标准：（1）硫辛酸治疗对精子DNA完整率影响的RCT，民族不限、地域不限；（2）试验组为给予硫辛酸治疗的患者，对照组为给予安慰剂或其他处理的患者；（3）结局指标为精子DNA碎片率[采用精子染色质结构测定法（SCSA法）测定]和精子DNA片段化[采用末端脱氧核苷酸转移酶标记法(TUNEL法)测定]。

排除标准：（1）非中、英文语种的文献，不涉及硫辛酸治疗对精子DNA完整率影响的相关研究。（2）综述、系统评价、Meta分析、动物实验、摘要、横断面研究、个案报道及不完整的会议文献。（3）主要数据不完整的研究。

三、数据提取和文献质量评价

数据提取和文献质量评价由2人独立完成，如出现分歧需第3人进行数据提取和文献质量评价。文献质量评价应用Cochrane图书馆制定的风险偏倚评估工具进行，评估内容详见表1。

（表1）

四、统计学方法

采用Cochrane图书馆提供的RevMan 5.0统计软件进行Meta分析。计数资料采用比值比(OR)或相对危险度（RR）作为效应量，计量资料则应用均数差（MD）作为效应量。结果以各效应量及其95％置信区间（CI）表示。对纳入研究的观察指标进行异质性检验(即Q检验)，如各研究结果之间无异质性（P>0.1，I2<50％），采用固定效应模型进行Meta分析；如各项研究结果之间存在异质性（P≤0.1，I2≥50％），则应用随机效应模型来进行Meta分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、文献检索结果

经过计算机检索和其他渠道补充共获得文献77篇，剔除重复文献后剩余45篇，经过初筛（排除Meta分析、系统评价、动物试验等）剩余34篇，排除研究内容不吻合后剩余14篇，经摘要和全文阅读后排除11篇，最终3篇文献纳入本次Meta分析。文献筛选流程详见图1。

（图1）

二、纳入研究的基本资料和偏倚风险评价结果

1. 纳入文献的基本资料：纳入文献3篇，试验组为硫酸锌治疗，样本量为78；对照组为安慰剂处理，样本量为63。纳入文献基本信息见下表2。

（表2）

2．纳入文献的风险评估：纳入的3篇文献均采用随机对照且均采用盲法，属于低风险；分配方案隐藏不清楚，风险不确定。1篇文献的研究数据完整，属于低风险；两篇文献因研究对象失访或退出，次要数据不完整，属于高风险；3篇文献纳入研究对象偏少，均无利益冲突，基线均衡，无隐藏不利于自己的结果，属于低风险。综合上述，纳入3篇文献的质量评价为良（图2、图3）。

（图2）

（图3）

三、Meta分析结果

1.硫辛酸治疗对精子DNA片段化的影响：

对纳入的3篇文献中试验组硫辛酸治疗前后的精子DNA片段化进行异质性检验，显示本次研究选择的文献之间的异质性具有统计学意义（I2=94%，P<0.1），提示文献之间存在较强异质性。使用随机效应模型进行Meta分析，结果显示硫辛酸治疗后精子DNA片段化无显著性改善[MD=－1.55，95％CI（－4.83，1.72），P>0.05]（图4）。

（图4）

倒漏斗图显示不对称，可能存在发表偏倚，也可能与纳入文献少有关（图5）。

（图5）

2.硫辛酸治疗对精子DNA碎片率的影响：

对纳入的3篇文献中试验组硫辛酸治疗前后的精子DNA碎片率进行异质性检验，显示本次研究选择的文献之间的异质性具有统计学意义（I2=95%，P<0.1），提示文献之间存在较强异质性。使用随机效应模型进行Meta分析，结果显示硫辛酸对精子DNA碎片率有显著改善效果[MD=－8.98，95%CI（－14.62，－3.34），P＜0.05]（图6）。

（图6）

倒漏斗图显示不对称，可能存在发表偏倚，也可能与纳入文献少有关（图7）。

（图7）

3.硫辛酸和安慰剂治疗对精子DNA碎片率的影响：

纳入的3篇文献中，试验组硫辛酸治疗和对照组安慰剂治疗对精子DNA碎片率的影响经过异质性检验，显示本次研究选择的文献之间的异质性具有统计学意义（I2=94%，P<0.1），提示文献之间存在较强异质性。使用随机效应模型进行Meta分析，结果显示硫辛酸和安慰剂治疗对精子DNA碎片率的改善无显著性差异[MD=－3.21，95%CI（－9.78，3.37），P>0.05]（图8）。

（图8）

倒漏斗图显示不对称，可能存在发表偏倚，也可能与纳入文献少有关（图9）。

（图9）

4.硫辛酸和安慰剂治疗对精子DNA片段化的影响：

对试验组硫辛酸治疗和对照组安慰剂治疗对精子DNA片段化的影响进行异质性检验，显示本次研究选择的文献之间的异质性具有统计学意义（I2=98%，P<0.1），提示文献之间存在较强异质性。使用随机效应模型进行Meta分析，结果显示硫辛酸和安慰剂治疗对精子DNA片段化的改善无显著性差异[MD=－4.97，95%CI（－14.26，4.30），P>0.05]（图10）。

（图10）

倒漏斗图显示不对称，可能存在发表偏倚，也可能与纳入文献少有关（图11）。

（图11）

5.不良反应：

纳入的3篇文献里，试验组样本量为78例，对照组样本量为63例，均未见出现明显的药物不良反应，说明硫辛酸的应用较为安全。

6.敏感性分析：

对精子DNA片段化和精子DNA碎片率分别进行敏感性分析，改变效应模型对合并结果影响不明显。通过逐一排查文献进行敏感性分析，未发现导致异质性较高的原因，各结局指标异质性无明显缩小，Meta分析的结果方向未发生明显变化，说明尽管各研究在合并分析过程中存在异质性，但统计过程是稳定可靠的。

讨  论

精子DNA是人类遗传信息的携带者，精子 DNA 损伤可能导致精子 DNA 单双链出现断裂、基因片段裂解以及异位等，导致精子染色体出现配对错误和减数分裂异常等问题，而精子DNA完整性的破坏可能导致男性不育症。Agarwal等研究证实精子DNA完整性受损与女性复发性流产、男性不育以及辅助生殖助孕治疗失败等存在密切联系。成校等研究报道精子DNA碎片指数（DFI）与精液质量及体外受精的优质囊胚形成率有关。精子DFI能通过DNA结构的完整性进一步反映精液参数正常时不育症患者的微观致病因素，精子DFI联合精液常规检测能更全面地反映出男性的生殖能力。

当前临床上应用的精子DNA检测技术主要包括精子DNA碎片检测试剂盒[精子染色质扩散实验(SCD)法]、精子凋亡率检测（TUNEL法）、流式细胞术、彗星试验等。其中SCD试验和流式细胞术因相对方便且廉价而被广泛采用，这两种技术应用DFI作为衡量DNA损伤程度的指标，DFI是精液中出现DNA链断裂的精子在全部精子中所占的百分比，精子DFI与精子DNA损伤程度呈正比，与精子DNA完整率呈反比。导致精子DNA损伤的病因较多，如氧化应激、感染、高温、细胞凋亡异常、精索静脉曲张以及吸烟等，另外，精浆micro-RNA 改变等也可能导致精子DNA损伤的发生，其中氧化应激被认为是上述危险因素作用的共同通路。《精子DNA碎片检测的临床专家共识》提出精子DNA损伤的发生机制包括精子成熟障碍、凋亡异常和氧化应激过高等。

目前临床上经常应用左卡尼汀、维生素E等常规抗氧化剂进行经验性治疗，但有时临床疗效并不理想。硫辛酸作为一种具有强抗氧化作用的药物，临床用途广泛。近年来有研究报道硫辛酸可保护生殖系统功能、改善精子质量。硫辛酸的生物学功能主要包括清除活性氧(ROS）、再生其他抗氧化剂、螯合金属离子、保护线粒体功能及调节能量代谢等。Savitha等发现硫辛酸能够有效降低线粒体膜、蛋白酶和DNA的氧化损伤，改善三羧酸循环相关酶类、呼吸链酶复合物的活性，进而维持组织细胞的正常运转。国内有研究发现，硫辛酸联合聚精汤用于临床治疗，其抗氧化应激效果显著，可以有效提高患者精子活力，降低精子DFI和畸形率，提高女方妊娠率，且安全性较高；硫辛酸联合柴橘强精煎可以有效降低精子DNA损伤，降低精子DFI。

本研究通过分析精子DNA碎片率（SCSA法）和精子DNA片段化(TUNEL法)两项重要指标对试验组和对照组的疗效进行评估，旨在探讨硫辛酸治疗对精子DNA完整率的影响。结果共纳入3篇RCT，试验组采用硫辛酸治疗，对照组采用安慰剂治疗。Meta分析结果显示：与治疗前相比，硫辛酸能显著降低患者精子DNA碎片率[MD=－8.98，95%CI（－14.62，－3.34），P＜0.05]，但是对精子DNA片段化无显著改善效果[MD=－1.55，95%CI(－4.83，1.72），P>0.05]；与对照组安慰剂相比，硫酸锌对精子DNA碎片率[MD=－3.21，95%CI（－9.78，3.37），P>0.05]和精子DNA片段化[MD=－4.97，95%CI（－14.26，4.30），P>0.05]的改善效果均不显著。本次Meta分析呈现高度异质性，其原因可能在于：（1）纳入研究的样本量较小；（2）因各种原因出现患者失访导致结局结果不够完善，出现风险偏倚；（3）纳入研究少，导致出现阴性结局。

综上所述，硫辛酸治疗可以有效降低精子DNA碎片率，有利于增加精子DNA完整率，但与安慰剂比较其改善精子DNA损伤和精子DNA片段化的效果无明显差异。本研究的不足主要是纳入研究较少，样本量偏小，研究结论可能存在一定局限性，未来需要完善研究设计、尝试开展大样本量的临床对照实验来积累更多数据，为临床实践中的药物使用提供更多参考依据。

文章来源：何泳志，零潇宾，杨嫚，等.硫辛酸对精子DNA完整性影响的Meta分析[J].生殖医学杂志，2025,34(2):219-225.