程序性细胞死亡1配体1 (PD-L1)已被用作免疫检查点抑制剂(ICIs)的生物标志物，在非小细胞肺癌(NSCLC)中发挥持久疗效。然而，许多PD-L1高的患者仅对ICIs有轻微反应，而PD-L1低的患者仍然受益于ICIs。

2023年5月29日，中国医学科学院周光飚、王燕及中山大学张力共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“Nuclear AhR and membranous PD-L1 in predicting response of non-small cell lung cancer to PD-1 blockade”的研究论文，该研究发现核AhR和膜性PD-L1可以预测非小细胞肺癌对PD-1阻断的反应情况。

转录因子芳香烃受体（AhR）在先天和适应性免疫细胞的发育和功能中起关键作用，控制肺上皮细胞中PD-L1的表达，并与患者对ICIs的反应有关。在这里，研究人员测试了AhR和AhR核转运子（ARNT）是否可以增强非小细胞肺癌在ICI治疗后PD-L1的预后预测价值。

在2016年7月至2018年11月期间，研究人员获得了65例非小细胞肺癌（NSCLC）患者的ICIs治疗前福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）标本，这些患者随后接受了派姆单抗治疗。根据患者的无进展生存期(PFS)测定AhR^C、PD-L1^N、ARNT^N、AhR^N PD-L1^N、AhR^C PD-L1^M、ARNT^N PD-L1^M和ARNT^N PD-L1^N。高比例的PD-L1^M+细胞表明对免疫治疗的反应更好。值得注意的是，AhR^N 、AhR^N ARNT^N 和AhR^N PD-L1^M 的密度并有能够效预测患者PFS。鉴定出5个稳健的免疫治疗标志物，风险评分图显示，AhR^N PD-L1^M、AhR^N ARNT^N和PD-L1^M为预后有利因素，而ARNT^N PD-L1^N和AhR^C PD-L1^N为预后不利因素。

非小细胞肺癌(NSCLC)患者PFS的Kaplan-Meier生存曲线（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

进一步研究显示，与AhR^N相比，ARNT^N 和PD-L1^M， AhR^N PD-L1^M的AUC最大，Delong检验证实AhR^N PD-L1^M是最准确的预测因子。AhR^N PD-L1^M在预测PFS和OS、短期和长期观察以及绝大多数情况下根据临床病理因素分层具有最高的准确性。多变量Cox回归分析显示，AhR^N PD-L1^M和PD-L1^M是PD-1阻断后非小细胞肺癌的独立预后指标，且AhR^N PD-L1^M作用更强。

在异种移植小鼠模型中发现，注射小鼠肺癌LLC和结肠癌MC38细胞的小鼠肿瘤组织中AhR^N水平较高，而注射小鼠纤维肉瘤Ag104Ld细胞的小鼠肿瘤组织中AhR^N水平较低。抗PD-1/抗PD-L1抗体对注射LLC和MC38的小鼠具有明显的抗肿瘤作用。此外，该研究发现AhR^High患者更有可能受益于CTLA-4、PD-1/PD-L1/PD-L2抑制剂。

机制研究发现，AhR直接结合PD-L1启动子在转录起始上游大小-700至-100 bp处，证实了AhR能够控制PD-L1的转录。综上所述，AhR在调节PD-L1表达和免疫细胞浸润中的作用可能有助于其预测非小细胞肺癌对ICIs的反应。AhR^N PD-L1^M是一种准确、简单、廉价的非小细胞肺癌免疫治疗生物标志物。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01416-5