背景：慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是一个全球重要的健康问题，据最新全球估计表明，超过2.92亿人的乙肝表面抗原(HBs)呈阳性。慢性乙型肝炎(CHB)患者发生肝脏相关并发症的风险增加，包括肝硬化和肝细胞癌(HCC)。清除血清HBs被认为是治疗CHB的治疗方法，因为它与有限的病毒活性和更好的临床结果相关。HBs水平低的患者更有可能清除HBs。相比之下，对于那些高水平的HBs(>1000IU/mL)，很少可以自发地或通过目前的治疗方法来清除，这些人也更易发展为HCC。乙肝核心相关抗原(HBcrAg)是一种共价闭合环状DNA(CccDNA)转录活性的生物标志物。不同的队列研究报告表明，较高的血清HBcrAg水平与不同不良事件的风险增加相关。例如，我们的队列研究发现，在HBeAg阴性、病毒载量中等的患者中，HBcrAg>10,000 U/ml(vs<10,000 U/ml)的患者与病毒活性增加相关，并有更高的风险发展为HBeAg阴性的肝炎、肝硬化和HCC。相反，据报道，在停止抗病毒治疗的CHB患者中，HBcrAg水平与HBs Ag血清清除率之间存在负相关。然而，目前尚不清楚在未经治疗的CHB患者中，HBcrAg水平较低是否与较高的HBs血清清除率相关。最近开发了几种新的治疗方法，如衣壳变构调节剂或编辑或沉默cccDNA的试剂，通过降低cccDNA水平或其转录活性来降低HBcrAg水平。降低或清除HBcrAg，即cccDNA的转录活性下降，是否会导致更高的HBs血清清除可能性，需要更多的研究。

目的：在这项研究中，我们纳入了一个回溯性的台湾队列研究，包括接受治疗的无肝硬化的CHB患者，以动态的探索HBcrAg水平与HBSAg血清清除之间的关系。其次，我们的目标是调查HBcrAg是否仍然是HBSAg水平>1000IU/mL的患者的预测因子，这与清除HBSAg的可能性较低以及HCC风险较高相关。最后，我们比较了有和没有HBs Ag血清清除的患者HBcrAg和HBs Ag的动力学，这可能为从CHB感染的自然病史实现功能性治疗提供线索。

方法：我们进行了一项回顾性队列研究，包括2614名在台湾大学医院接受长期随访的治疗初治的慢性乙肝感染患者。主要终点是自发的乙肝表面抗原血清清除。我们的目的是探讨HBcrAg水平是否能预测HBs Ag血清清除，特别是对于>1000IU/m L的患者。

结果：在32414.72人/年的随访中有465例患者清除了HBsAg，平均每年转阴率1.43%。我们发现，基线水平较低的HBcrAg水平与HBs Ag血清清除的可能性增加相关(LOG等级P<.001)。当将研究人群限制在1539名HBs Ag水平>1000IU/m L的患者时，仅HBcrAg<10,000 U/m L(vs≥100,000 U/m L)是HBs Ag血清清除的独立预测因子，调整后的危险比为1.95(95%CI，1.16-3.27)。与HBs Ag水平后期下降(在HBs Ag血清清除前5-9年)相反，HBcrAg水平在HBs-Ag血清清除前10-14年检测不到。这一发现在随访的第一个和第二个十年中，HBsAg年清除率的差异得到了证实(0.97% vs 3.75%;P < 0.001)。

图1.按(A)HBs Ag、(B)HBVdna和(C)HBcrAg基线水平(n=2614)以及(D)基于基线和第3年水平的HBcrAg模式(n=2377)分层的累积HBs Ag血清清除概率，其中包括持续降低组(均<10,000 U/m L)、波动组(一度升至>10,000 U/m l)和持续增高组(均>10,000 U/L)。

表1 用COX比例风险回归模型分析2614例初治慢性乙肝患者的血清HBs Ag清除相关因素

图2.使用时间依赖的接受者工作特征(ROC)曲线分析，比较HBs Ag、HBVdna和HBcrAg水平预测(A)5年、(B)10年、(C)15年和(D)20年的HBs Ag血清清除情况。

图3.对于HBs Ag>1000IU/m L的患者，(A)基线水平较低的HBcrAg与较高的HBs Ag血清清除机会相关。(2)清除乙肝表面抗原的患者体内病毒抗原的动力学不同。(C)在276名患者达到HBcrAg水平后，在第一个和第二个十年的随访中，有不同的累积HBs Ag血清清除概率，支持HBcrAg和HBs Ag血清清除之间的时间间隔。

表2 HBs Ag水平>1000IU/m L的慢性乙肝患者血清中HBs Ag清除的相关因素

结论：随着时间的推移，较低的血清HBcrAg水平与增加HBs Ag血清清除的可能性有关。在HBs Ag水平>1000IU/m L的患者中，清除HBcrAg可作为HBs Ag血清清除的早期生物标志物。

原始出处：

Tseng TC,  Chiang C,  Liu CJ,et al.Low Hepatitis B Core-Related Antigen Levels Correlate Higher Spontaneous Seroclearance of Hepatitis B Surface Antigen in Chronic Hepatitis B Patients With High Hepatitis B Surface Antigen Levels.Gastroenterology 2023 Apr;164(4)