T细胞重定向双特异性抗体 (T-cell redirecting bispecific antibodies ，BsAbs，简称双抗) 和嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）彻底改变了多发性骨髓瘤的治疗，但不良事件如细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)、血细胞减少症、低丙种球蛋白血症和感染也很常见。

近日发表于《The Lancet Oncology》的Policy Review就欧洲骨髓瘤网络（EMN）对这些不良事件的预防和管理达成共识。简单来说，建议的措施包括前驱用药、频繁评估CRS的症状和严重程度、多种BsAbs和某些CAR T细胞疗法递增剂量；皮质类固醇；发生CRS时给予托珠单抗。难治性患者可考虑使用其他抗IL-6药物、大剂量皮质类固醇和阿那白滞素。ICANS常与CRS同时出现。如果需要，推荐大剂量糖皮质激素；若缓解不充分推荐使用阿那白滞素；如果发生惊厥，推荐使用抗惊厥药。感染的预防措施包括抗病毒和抗菌药物以及给予免疫球蛋白。本文还讨论了感染和其他并发症的治疗。

BsAbs

BsAbs可同时结合骨髓瘤细胞上主要表达的抗原和T细胞上的CD3，从而桥接两种细胞类型。目前有多种BsAb形式，其中临床试验中的大多数 IgG 样 BsAb 含有改良的可结晶片段 (Fc) 结构域，使其半衰期长于无Fc结构域的非IgG样形式（例如双特异性 T 细胞衔接器和双亲和重定向蛋白）。Teclistamab已获批临床用于复发或难治性多发性骨髓瘤，talquetamab和elranatamab已向美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局提出批准申请，其他多种 BsAbs 正在临床开发中。这些抗体中的大多数靶向B细胞成熟膜抗原(BCMA)，而其他抗体与G蛋白偶联受体、C类5族成员D (GPRC5D) 或Fc受体样蛋白5结合，它们是多发性骨髓瘤细胞优先表达的抗原。

BsAbs在复发或难治性多发性骨髓瘤中具有高度活性，但也可能与重度不良事件相关，如感染、血细胞减少、低丙种球蛋白血症、CRS和神经毒性。BsAbs的脱靶效应很可能包括与正常淋巴细胞和可能的其他细胞群结合。Talquetamab结合GPRC5D（GPRC5D（在浆细胞上高表达，但也在角质化组织上表达），可引起不常见的靶向肿瘤外不良反应，如味觉障碍、粘膜炎、掌跖红肿疼痛、指（趾）甲营养不良和全身性皮疹。BsAbs单药部分研究中观察到的不良事件见表1。

CAR T细胞

CAR T细胞是患者来源的T淋巴细胞，经基因工程改造后可表达CAR分子，重定向T 淋巴细胞的特异性和功能以识别肿瘤抗原。CAR T细胞与其肿瘤细胞上的靶抗原结合后，CAR T细胞增殖并发挥抗肿瘤活性，而不需要抗原加工和主要组织相容性复合体限制。最常见的不良事件为CRS和神经毒性，比使用BsAbs更常见且通常更严重（表2）。神经毒性可能作为中毒性脑病状态发生，具有广泛的神经精神症状，这种神经毒性被美国移植和细胞治疗学会(ASTCT)称为免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)。其他不良事件包括感染、血细胞减少和低丙种球蛋白血症，并且可因环磷酰胺和氟达拉滨清淋治疗（通常在CAR T细胞输注前2-9天给药3天）而加重。

一般措施

患者应筛查活动性感染、适当的器官和骨髓功能以及合并症。活动性感染患者应推迟抗骨髓瘤治疗，直至感染得到成功治疗或控制。对于开始BsAbs治疗，患者通常入院接受递增剂量给药，直至首次全剂量。前驱用药通常包括皮质类固醇、抗组胺药和退热药。在剂量递增阶段和首次全剂量给药后，应谨慎监测患者是否出现BsAb相关毒性的体征和症状，它们是发生CRS的最高风险因素。由于不同BsAb之间的给药间隔不同，应调整患者监测以适应个体方案。如果患者出现发热、血液动力学变化、呼吸困难或缺氧（室内空气下血氧饱和度<92%）或神经系统症状，应每4h或更频繁地检查生命体征。

应密切监测体液平衡，并监测每日体重。CRS的评估和分级应至少每天进行两次，并且在患者病情发生变化时进行评估。评估CNS毒性的神经学评估应包括评估精神状态、头痛和异常运动，应每8h评估一次（如果发生变化可更频繁）。出院后应指导患者观察CRS、CNS毒性或肿瘤溶解综合征的症状（例如背痛、皮疹、头晕、寒战、呼吸短促、胸痛和神经系统事件）或体征（例如心动过速和低血压），以避免可能的住院。后续给药通常耐受良好，因此患者可在门诊接受治疗。

对于接受CAR T细胞治疗的患者，采用与BsAbs相同的预防措施。活动性HIV、HBV或HCV感染患者不得接受CAR T细胞生产，生产至递送转染的CAR T细胞大约需要4-5周。活动性感染患者应延迟清淋和CAR T细胞给药，直至克服感染。CAR T细胞应安排在清淋化疗后2-9天，并根据肾功能进行调整（尤其是氟达拉滨）。CAR T细胞输注前30-60分钟，应给予患者扑热息痛、苯海拉明或其他H1抗组胺药预防输注反应。

不良事件及具体措施

CRS

CRS是由T淋巴细胞活化介导的全身性炎症反应，宿主单核细胞和巨噬细胞是细胞因子（如IFN-γ、IL-6和IL-10）的主要来源。IL-6是CRS患者最常升高的主要细胞因子，高浓度与严重CRS具有相关性。对于接受BsAbs治疗的患者，全身细胞因子释放主要发生于双特异性CD3抗体初次暴露后，但在后续递增剂量期间也可能发生。CAR T细胞治疗时，CRS毒性通常发生于CAR T细胞输注后的第一周内，且常在细胞给药后1-2周内达到峰值。高肿瘤负荷、高治疗剂量和伴随疾病患者的CRS风险增加（表3）。

CRS的初始症状发热和全身症状，如寒战、不适和厌食；其他特征包括疲乏、寒战、头痛和更严重的不良事件，如低血压、缺氧、心动过速、血管渗漏、循环衰竭和器官毒性。发热可为高级别，并持续数天。器官功能障碍可继发于低血压或缺氧，但也可能是由于细胞因子释放的直接作用。可能观察到所有主要器官系统的功能障碍，包括心脏、肺、肝脏、肾脏和胃肠道；应尽量防止器官功能障碍，但一旦发生，如果及时发现和治疗症状往往可逆转。与BsAb给药相关的CRS的发生率和严重程度，可通过逐步给药、地塞米松前驱给药、托珠单抗前驱给药或暂时停药来降低。当前已经发表了多个CRS严重程度分级建议，包括不良事件通用术语标准的建议和在ASTCT下制定的建议（见附录第1页）。

KarMMa和CARTITUDE-1研究中几乎所有患者均发生CRS，但多为1-2级；分别有7/128例和4/97例(4%)发生≥3级CRS，各有1例患者死于CRS。KarMMa研究和 CARTITUDE-1 研究中至CRS发作中位时间分别为1天和7天，中位持续时间分别为5天和4天。与重度CRS相关的不良事件包括脓毒症、高热、疲乏、肌痛、恶心、毛细血管渗漏、心动过速、心功能不全、肝衰竭和肾衰竭。已发现CRS的严重程度与肿瘤负荷和CAR T细胞剂量相关。对接受CD19 CAR T细胞治疗的B细胞急性淋巴细胞白血病患者的综合蛋白质组分析显示，CRS是一种IFN-γ驱动的过程，其蛋白特征与噬血细胞性淋巴细胞增多症(HLH)重叠。据报道CRS与巨噬细胞活化综合征伴HLH的常见症状具有相关性，而上述发现与报道匹配很好。

CRS的预防和管理

CRS风险可通过逐步给药进行降低，包括接受BsAbs治疗的患者，以及接受CAR T细胞的患者可能降低。典型症状和体征包括发热、疲乏、头痛、肌痛、恶心、低血压 (<90 mmHg)、缺氧（室内空气下血氧饱和度<90%）和器官功能障碍。1级CRS可使用镇痛药和退热药治疗（图1）。如果无法排除并发感染是发热的诱因，则应根据感染方案对患者进行治疗。收缩压应通过补液维持在90mmHg以上。如果在72h内发生早期发热且对症治疗未见改善，建议开始托珠单抗输注治疗60min。此外建议使用左乙拉西坦或替代药物预防癫痫发作。对于持续或高级别症状患者以及托珠单抗难治患者，应给予皮质类固醇；皮质类固醇可诱导整体免疫抑制，包括CAR T细胞和辅助免疫细胞（尤其是骨髓细胞）的增殖抑制和细胞因子分泌。尽管无法进行直接比较研究，但司妥昔单抗和clazakizumab等可替代IL-6拮抗剂用于治疗托珠单抗难治性CRS患者。如经充分补液后低血压仍持续，应考虑小剂量升压治疗，同时加用地塞米松10mg每6h一次，如出现3级CRS伴持续性低血压，应转入重症监护。可考虑加入阿那白滞素（IL-1受体激动剂），因为IL-1为CRS相关毒性的额外强效驱动因子。如果疗效不佳，可考虑将地塞米松剂量增加至10mg静脉给药每6h一次；如果难治则将剂量增加至20mg每6h一次。考虑抗TNF抗体（如英夫利昔单抗、阿达木单抗、certolizumab pegol和golimumab），或循环受体融合蛋白（如依那西普）。此外，JAK–STAT信号转导抑制剂（如芦可替尼和itacitinib）已用于对其他措施反应不佳的患者。对于4级CRS患者应考虑相同的治疗，这些患者常需要高鼻流量氧气、体外氧合或机械通气，部分患者因肾衰竭需要血液透析。

神经毒性，包括ICANS

神经毒性（包括ICANS）是一种以免疫效应治疗后影响CNS的病理过程为特征的疾病，导致内源性或输注的T细胞或其他免疫效应细胞的激活或部署。ICANS是与CAR T细胞治疗相关的第二大非血液学不良事件，轻度ICANS的发生率为2-64%，重度ICANS的发生率为0-50%。C反应蛋白浓度多在神经系统症状发生前达到峰值，而铁蛋白浓度多在该并发症发生后达到峰值。值得注意的是，免疫效应细胞脑病评分（称为ICE评分）是监测神经毒性一种有价值的工具（附录第3页）。

初始症状通常为找词困难（word-finding difficulties）、意识模糊、言语困难、表达性失语以及精细动作和认知技能受损，也可能包括嗜睡、头痛、定向障碍、癫痫发作和脑水肿。部分患者可能发生颅神经麻痹或晚期神经系统并发症，如帕金森病样运动障碍。神经毒性的确切生物学机制尚不完全清楚，但与CRS相似，CAR T细胞生成的促炎细胞因子和旁观者免疫细胞（bystander immune cells，如肿瘤微环境中的巨噬细胞）活化是发病机制的原因。炎性细胞因子（例如IL-1β、IL-6、IL-10；趋化因子CXCL8和CCL2；IFN-γ；粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；TNF）扩散到血液中，最终导致内皮细胞活化和破坏、血管通透性增加和血脑屏障破坏，细胞因子和 CAR T细胞在CNS中蓄积。这一过程伴随着固有小胶质细胞的激活，表现为脑脊液 (CSF)中GFAP（作为星形胶质细胞损伤的标志物）和 S100 钙结合蛋白B（用于星形胶质细胞激活）浓度增加。同时发现，CSF中IL-6、IL-10、IFN-γ和颗粒酶-B浓度升高与神经毒性有关。这一发现表明，促炎细胞因子和CAR T细胞在CNS中的积累可驱动ICANS。与CAR T细胞疗法相关的神经系统症状分级共识报告见附录第2页。

ICANS前常先发生CRS，它似乎是ICANS的触发事件或辅助因子。ICANS的症状通常发生于CRS症状消退后，但两种并发症很少同时发生。其他风险因素包括高肿瘤负荷，其可能与CAR T细胞群的更大扩散和同步活化以及既存神经系统疾病有关。CAR T细胞输注前的预处理强度似乎也与毒性的严重程度相关，可能是由于刺激CAR T细胞增殖的细胞因子生成较高。有趣的是，年龄较大与严重CRS或ICANS风险增加无相关性。

ICANS的预防和管理

由于ICANS多与CRS相关，预防CRS似乎至关重要，尽管很少有患者可能在无既往或伴随CRS的情况下发生ICANS。ICANS和其他神经系统不良事件具有重度症状风险的患者应转换为全肠外营养和药物治疗（图2）。应仔细评估ICANS患者，包括脑部MRI、脑电图、眼底检查和神经学评估。托珠单抗在ICANS中的疗效远低于CRS，应给予并发CRS的患者。1级ICANS的焦躁（agitated）患者使用氟哌啶醇或劳拉西泮后症状可能改善。2级ICANS患者应接受地塞米松10mg每6h一次或甲泼尼龙1mg/kg每12h一次给药，尤其是抗IL6治疗难治的患者。如果反应不足，将地塞米松剂量增加至20mg，每6h一次。可考虑阿那白滞素，但仅显示可降低小鼠模型中的ICANS。3级ICANS患者应考虑转入ICU。然而具体治疗选择可能有限，包括在伴CRS的患者中维持或增加糖皮质激素剂量和抗IL6治疗，以及谨慎监测CSF压力并将CSF压力维持在20mmHg以下；随着患者症状改善至ICANS 1级，可逐渐减量。症状恶化至4级的患者可能需要机械通气。应通过脑部MRI、眼底镜检查和CSF压力密切监测患者。如果患者对标准免疫抑制治疗无反应，应考虑使用清淋药物，如环磷酰胺或其他药物。CSF压力≥20 mmHg或脑水肿的患者应接受适当的药物治疗（乙酰唑胺或甘露醇或高渗盐水的高渗治疗）以降低颅内压，对于重度病例，应通过手术干预（如插入Ommaya储液囊或颅内或腰椎导管）以监测CSF压力并引流CSF。

巨噬细胞活化综合征

HLH又称巨噬细胞活化综合征，是CAR T细胞疗法一种罕见但潜在致死性并发症，伴随细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的过度活化，导致大量细胞因子生成、淋巴组织细胞组织浸润和免疫介导的多器官衰竭。HLH可与CRS同时出现或在CRS后不久出现，但在某些情况下，可在CRS消退后数周出现，出现发热、血细胞减少、高炎症标志物，尤其是铁蛋白浓度较高(>3000 ng/mL) 的患者应怀疑HLH。应监测患者是否并发EB病毒和其他病毒感染。治疗包括皮质类固醇和托珠单抗，旨在减轻细胞因子风暴，反应不充分的情况下可以考虑阿那白滞素，因为其对小样本患者的巨噬细胞活化综合征样表现有效。用于复发或难治性HLH的其他治疗包括alemtuzumab和芦可替尼，但其疗效的科学证据很少。

靶向GPRC5D BsAbs的角膜毒性

GPRC5D是talquetamab和部分CAR T细胞的靶点，其不仅在骨髓瘤细胞上表达，在表达角蛋白的组织上也有表达，因此可能导致显著的脱靶效应。常见不良事件为味觉丧失、吞咽困难、皮疹、指（趾）甲毒性、非感染性发热和厌食。减轻皮疹的策略包括使用润肤膏，口腔不良事件的策略包括症状发生时给予唾液替代喷雾剂和冲洗。跳过一次给药也可有效缓解这些不良事件。

血细胞减少

血细胞减少是CAR T细胞和BsAb治疗的常见并发症。BsAbs治疗的患者中16-64%和CAR T细胞治疗患者中55-95%发生≥3级的中性粒细胞减少，其由骨髓微环境产生的细胞因子（可损害造血功能）引起。CAR T细胞治疗前强制性清淋是骨髓功能受损的另一个重要原因。最初为预测CAR T治疗弥漫性大细胞淋巴瘤血液毒性开发的CAR-HEMATOTOX模型，也适用于接受CAR T细胞治疗的多发性骨髓瘤患者。基线低血小板计数(<75000/μL)、低中性粒细胞绝对值（<1200个细胞/μL）、低血红蛋白(<9.0 g/dL)、高C反应蛋白 (>3mg/dL)和高铁蛋白 (>2000 ng/mL) 的患者三系细胞计数较低且持续时间较长，提示低骨髓储备和炎症是延迟恢复的关键介质（高危组）。值得注意的是，研究发现高危组的无进展生存期明显短于低危组。另一项研究报告称，CAR T细胞输注当天，35/90(39%)的患者发生了≥3级血细胞减少（包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血）。至血液学恢复至≤2级血细胞减少的中位时间约为2个月（范围1-4个月）。但治疗后78例患者中的22例(28%)仍观察到≥3级血细胞减少，恢复较差的患者通常年龄较大，既往治疗更多（6线vs 4线既往治疗），更多接受过至少一次自体干细胞移植。两组的基线骨髓检查结果大致相同，但血液学恢复较差组在随访期间骨髓增生异常综合征的发生率略高(27%[6/28] vs 16%[9/72])，当然差异并不显著。

血细胞减少的管理

感染风险随中性粒细胞减少症的严重程度和持续时间增加。对于≥3级中性粒细胞减少患者，建议使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，但应根据个体患者的情况调整治疗方案和剂量。可以考虑隔日给药或每周给药3次，但因多线治疗患者的骨髓功能通常受损，可能会影响治疗反应。Pegfilgrastim需要的给药频率低于非格司亭，但应仅用于疾病稳定且无CRS风险的患者。不建议在CAR T细胞给药后14天内使用集落刺激因子，因为其可诱导细胞因子释放。患者在开始BsAbs治疗时也应停用G-CSF，但此后不久当CRS风险消退时可给予G-CSF。轶事证据表明，血小板生成剂如艾曲波帕和罗米司亭可能对接受BsAbs或CAR T细胞治疗的血小板减少患者有用。类似的考虑也适用于红细胞生成药物，其在感染或炎症期间几乎没有影响，但在疾病控制良好期间可能提供一些获益。

低丙种球蛋白血症

低丙种球蛋白血症在接受BCMA靶向治疗的患者中尤其常见，可导致B淋巴细胞和正常浆细胞大量耗竭。在使用抗BCMA CAR T细胞的KarMMa研究中，128例患者中的27例(21%)发生低丙种球蛋白血症，并且抗BCMA BsAbs重复给药后IgG低浓度 (<500 mg/dL)的发生率显著更高 (75%[123/165])。在另一项抗BCMA BsAbs研究中，治疗有效的37名患者中26名(70%)发生重度低丙种球蛋白血症（IgG<200 mg/dL）。

低丙种球蛋白血症的管理

对于IgG浓度较低(<400 mg/dL)的患者，建议预防性给予大剂量 (400mg/kg) 免疫球蛋白（1-4周的短间隔）。在2022年接受抗BCMA BsAbs治疗的患者中开展的一项研究中，与没有免疫球蛋白支持的患者相比，免疫球蛋白替代可降低≥3级感染达80%。该疗效率似乎高于该治疗通常报道的疗效率，但仍支持静脉注射免疫球蛋白作为一级预防或治疗的建议。对于IgG浓度较高和复发性细菌感染且对抗生素治疗无应答的患者，也可考虑使用免疫球蛋白治疗，因为患者可能无法产生充分的抗体应答。

感染

感染在BsAbs和CAR T细胞治疗中都很常见。在纳入至少50例患者的BsAbs和CAR T细胞研究中，感染的不同发生率见表1和表2，表3则列出了感染的风险因素。最近批准的BsAbs研究中，teclistamab的感染率为76.4%(126/165)、3-4级感染为44.8%(74/126)，talquetamab 0.4mg/kg每周剂量组中3-4级感染的发生率为57.3%(81/143)、3-4级感染的发生率为16.8%(27/143)。一项单机构研究报告，大多数感染发生在呼吸道(58%)，其次是尿路感染(15%)、皮肤感染(15%)和胃肠道感染 (8%)。另一项回顾性分析报告，在接受BsAbs治疗的患者中，病毒(46%)和细菌 (43%) 感染之间的分布几乎相等；11%的患者发生真菌感染，22%的患者发生巨细胞病毒再激活，包括2例食管炎。此外值得注意的是，2020年teclistamab研究入组的患者中有17.6%(29/165)的患者新冠肺炎检测结果为阳性。在一项790例BsAbs治疗患者的汇总分析中有577例(73%)靶向BCMA，在短期随访4.9个月后，205例 (26%)发生3-4级感染，接受非BCMA靶向BsAbs治疗的患者3-4级感染低于BCMA靶向BsAbs治疗的患者（98/577例[17%] vs 59/213例[28%]，p=0.01）。另一项研究比较了接受BsAbs治疗患者和接受CAR T细胞治疗患者的感染风险，分别有48%和74%发生感染；每例患者感染的中位数分别为1.4和1.5，但接受BsAb治疗的患者随访时间几乎是接受CAR T细胞治疗患者的两倍（中位时间308天vs 161天），可能使结果偏向CAR T细胞组。

两种CAR T细胞制剂获得了欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局的批准：idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel。KarMMa研究中发现idecabtagene vicleucel的感染率为70%，CARTITUDE-1中发现ciltacabtagene autoleucel的感染率为69%（3-4级为22%）。KarMMa研究中位随访13.3个月后，128例患者中有26例(20%)检出病毒感染，17例(13%)检出细菌感染，6例 (5%) 检出真菌感染。此外KarMMa研究中58%的感染发作无法确定基础病原体。Kambhampati等在55例BCMA CAR T细胞治疗患者中开展单中心研究，病毒感染的发生率(53%[29/55])略高于细菌感染 (40%[22/55])，其中大部分表现在上呼吸道或下呼吸道；3/55例患者(6%)发生真菌感染，均发生在第100天后，其中2例(4%) 为曲霉菌所致，1例(2%)为非霉菌所致。感染模式随发生时间而变化，细菌感染通常发生于中性粒细胞减少的前几周，表现为菌血症或特异性感染。第30天后，由于大量淋巴细胞减少症和低丙种球蛋白血症，患者对巨细胞病毒再激活和水痘带状疱疹病毒感染以及其他病毒感染（如呼吸道合胞病毒和新冠肺炎病毒）更敏感。接受BCMA靶向治疗的患者属于发生严重新冠肺炎感染、长期病毒散毒、严重疾病和死亡率风险最高的组，在一项研究中为50%。尽管对CAR T细胞治疗的显著应答与风险降低相关，但即使在完全缓解患者中，感染（尤其是病毒感染）仍很常见。

感染的预防和管理

应在基线时筛查患者的HBV、HCV、HIV、巨细胞病毒和EB病毒感染，并使用适当的实验室和影像学检查仔细评估是否存在其他感染。治疗暴露后和暴露期间可能发生巨细胞病毒、EB病毒和HBV再激活，应根据患者的个体情况考虑检测这些病原体。非感染性炎症患者中C反应蛋白和降钙素原浓度也会升高，但这些变量的正常值也可能表明病毒是疑似感染的诱因，此外在胞内细菌感染（例如分枝杆菌）的罕见病例中也会遇到。对于病毒感染的诊断，应使用PCR检测而非血清抗体检测，因为许多患者无法产生抗体应答。

预防感染的措施包括接种疫苗和药物预防。多发性骨髓瘤患者必须接种流感、肺炎球菌疾病、带状疱疹和新冠肺炎等几种疫苗，有些其他疫苗则推荐用于特定情况下的患者（例如功能性或解剖学无脾、补体或备解素缺乏患者的流感嗜血杆菌和脑膜炎球菌疫苗）。患者应在疾病控制良好期间接种疫苗。关于BsAbs或CAR T细胞治疗期间疫苗接种的有效性信息很少，但一项在接受BsAbs治疗的患者中进行的小型研究发现，16例患者中有6例(38%)对初始剂量的新冠肺炎疫苗产生抗体应答，在加强剂量后改善至75%(12/16)。治疗有效的患者应在治疗完成后3-6个月考虑接种疫苗。

所有计划接受BsAbs或CAR T细胞治疗的患者，均应在治疗期间接受阿昔洛韦或伐昔洛韦预防水痘带状疱疹病毒，直至完全免疫重建，并持续数月。有症状的巨细胞病毒再激活患者应使用缬更昔洛韦或letermovir治疗。抗病毒治疗感染的选择见图3。