寿命是生物体生命周期的重要指标，而不同物种之间以及种内个体之间的寿命差异引发了科学家们对寿命调控机制的浓厚兴趣。虽然寿命受到遗传和环境因素的影响，但其具体的调控机制尚不为人所知。

科学家们已经发现了一些影响寿命的因素和通路，如营养信号途径、线粒体功能、细胞衰老等。其中，转录组分析是一种有力的工具，可以研究不同基因在不同生物过程中的表达变化。RNA-seq高通量测序技术的引入，使得研究者能够全面、系统地分析细胞和组织中的转录组。通过RNA-seq，我们可以获得关于基因表达的详细信息，进而揭示与寿命调控相关的生物标志物。

然而，要理解寿命调控机制的共通性和特异性，需要对不同物种之间的比较和细胞组织的整合分析。正是在这一背景下，哈佛医学院的Vadim N. Gladyshev团队，莫斯科国立大学别洛泽尔斯基理化生物学研究所的Alexander Tyshkovskiy等人，以及土耳其葡萄牙研究人员合作，通过多组织RNA-seq分析，并跨越了41种哺乳动物物种，揭示了寿命调控的普遍原则，并为发现延长寿命的干预措施提供新的线索。

相关成果以Distinct longevity mechanisms across and within species and their association with aging为题，发表在Cell杂志，论文第一通讯作者为Vadim N. Gladyshev。

这篇论文探讨了寿命的调控机制，并通过对41种哺乳动物物种进行多组织RNA-seq分析，鉴定了寿命的标志物并研究了其与衰老相关的转录组生物标志物以及已知的延长寿命的干预措施之间的关系。

图 1. 哺乳动物组织的 RNA测序

通过综合分析，研究揭示了种内和种间共享的长寿机制，包括Igf1的下调和线粒体翻译基因的上调，以及独特的特征，如对先天免疫反应和细胞呼吸的不同调控。

图2  Igf1、Mrps15、Ndufa9、Lgals1、Rela和C1qb的表达与衰老和长寿的关联

长寿物种的标志物与年龄相关的变化呈正相关，并富集于在蛋白质降解和PI3K-Akt信号通路中发挥重要作用的进化古老的基因。相反，延长寿命的干预措施抵消了衰老模式，并影响了年轻的可变基因，这些基因富集于能量代谢。

图3 接受KU0063794处理的小鼠生存曲线分析

通过识别出的生物标志物，研究还发现了一种名为KU0063794的干预措施，该措施延长了小鼠的寿命和健康寿命。

研究人员将25个月大的C57BL/6雄性小鼠置于含有分析结果中的最佳化合物KU0063794的饮食中进行实验。结果显示，10 ppm的KU0063794延长了老年小鼠的中位数寿命和最大寿命分别达到32.6%和10.9%。

图4 图形摘要

哺乳动物的寿命差异引人注目，无论是在物种内部还是物种间都存在显著的变异性。通常情况下，成年体重与寿命呈正相关，即体型越大的动物寿命更长。

然而，令人惊奇的是，有一些异常长寿的物种打破了这个规律。裸鼠、勃兰特蝠和人类等物种的寿命明显超过了基于体重预期的寿命。这种寿命差异是在漫长的进化时间尺度上形成的，并且已经确定了多种可能有助于物种长寿的机制。

在哺乳动物中，寿命的变异性不仅存在于物种间，还存在于物种内部。例如，狗的不同品种之间的寿命与体重成反比关系，较大体型的品种往往具有较短的寿命。

同样，多种小型的啮齿动物模型（如小鼠）往往显示出比野生型小鼠长30%至60%的中位寿命和最大寿命。这种差异可能是由于生长激素（Growth Hormone，GH）和胰岛素样生长因子1（Insulin-like Growth Factor 1，IGF-1）信号通路的活性降低所致。因此，不同层面的因素在物种内和物种间的寿命差异中起到了不同的作用。

这些研究揭示了生命延长的奥秘，展示了生命的多样性和复杂性。对于我们理解寿命调控的机制、开发寿命延长的策略以及提高人类和其他物种的健康与长寿，这些发现具有重要的意义。未来的研究将进一步探索基因、环境和生活方式对寿命的影响，为我们带来更多关于生命的深刻认识。

参考文献：

1、https://doi.org/10.1002/9780470715253.ch9.

2、https://doi.org/10.1093/nar/gki017

3、https://doi.org/10.1007/s00360-007-0237-5

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.002