KRAS 40余年，从“不可靶向”到“潜力无穷”！重塑治疗前景！
时间：2023-06-24 13:11:10 热度：37.1℃ 作者：网络
1982年，人类癌症中首次发现了激活突变的RAS基因，这也是第一个被鉴定出来的原癌基因。
RAS基因家族成员中KRAS突变最为常见，超过80%的胰腺癌和超过30%的结直肠癌、胆管癌以及肺腺癌患者中都发生KRAS基因突变。KRAS的在实体瘤中的常见突变形式包括G12D、G12C、G12V。本文涉及的G12C突变在非小细胞肺癌中的占比约13%，仅次于EGFR（15%）。
40多年来，KRAS被认为“不可靶向”的主要原因是KRAS蛋白表面较为光滑，缺少能够结合抑制剂的pocket；再者，抑制剂很难与GTP竞争结合KRAS蛋白。
但研究者们还是锲而不舍，守得花开见月明。经历三十多年的研究，终于将其变成可以靶向的蛋白，目前已有两款FDA批准上市的G12C靶向抑制剂。
打破KRAS“不可成药”魔咒
Sotorasib（AMG-510）
2021年5月28日，FDA批准Amgen公司研发的KRAS G12C抑制剂Sotorasib(AMG510)为首个用于肿瘤携带KRAS G12C突变，且既往接受至少一种全身性治疗的成年非小细胞肺癌患者的疗法，成为首个获批的KRAS G12C选择性抑制剂，成为KRAS突变发展史的里程碑事件。
该药的获批是基于I/II 期CodeBreaK 100研究结果。124例可评估晚期KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者参与CodeBreaK 100 Ⅱ期研究，结果显示，Sotorasib治疗后，患者客观缓解率(ORR)为37.1%，中位缓解持续时间(DOR) 为11.1个月，中位无进展生存期(PFS)为6.8个月，中位总生存期(OS)为12.5个月。
后续的CodeBreaK 200 Ⅲ期临床结果显示，Sotorasib对比多西他赛一定程度上改善了中位无进展生存期(PFS)，分别为5.6个月和4.5个月。Sotorasib的客观缓解率(ORR)也高于多西他赛，分别为28%和13%。
（Sotorasib与KRAS Switch Ⅱ口袋的相对结构）
Adagrasib（MRTC849）
2022年12月13日，Mirati Therapeutics公司研发的KRAZATI（Adagrasib）获FDA批准用于后线治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
在KRYSTAL-1研究的I/Ib期部分，16例KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者接受II期推荐剂量的Adagrasib治疗。结果显示，中位无进展生存期(PFS)为11.1个月，中位缓解持续时间(DOR)为16.4个月。II期KRYSTAL-1队列研究纳入116例既往经治的非小细胞肺癌患者。结果显示，Adagrasib组客观缓解率(ORR)为42.9%，疾病控制率(DCR)为79.5%，中位缓解持续时间(DOR) 为8.5个月，中位无进展生存期(PFS)为6.5个月，中位总生存期(OS)为12.6个月，预估1年中位总生存期(OS)率为50.8%。
（Adagrasib在KRYSTAL-1 Ⅱ期试验中的结果统计）
目前多队列的KRYSTAL-1 1/2期试验仍在进行中，队列信息显示研究者欲进一步探究Adagrasib与西妥昔单抗、阿法替尼等联用在PDAC、CRC、NSCLC患者中的治疗效果及安全性；同时进行STK11等共突变与Adagrasib疗效的相关性分析。
此外，一项旨在研究Adagrasib与西妥昔单抗联合做为KRAS G12C突变CRC患者的二线疗法的Ⅲ期试验也正在展开（KRYSTAL-10）。已报道的临床前研究数据显示，两药联用具有令人意外的肿瘤抑制效果，期待其在Ⅲ期试验中的结果。
（Preclinical Data For Adagrasib + Cetuximab）
从“不可靶向”到“明星靶点”，KRAS可靶向的关键是什么？
KRAS G12C突变中甘氨酸突变为半胱氨酸，基于这一特殊的氨基酸残基，研究人员通过虚拟筛选及晶体结构的解析，筛到与G12C半胱氨酸特异性结合的小分子前体 Compound 12。进一步的研究发现，这一结合破坏了KRAS 的Switch Ⅰ和Switch Ⅱ，并将KRAS G12C锁定在GDP结合的失活状态（2013, Nature）。
在这一新的变构调节位点基础上及后续优化，Amgen与Mirati Therapeutics相继开发出进入临床应用的两款重磅级KRAS G12C抑制剂。更多KRAS G12C及其他突变抑制剂开发中的新奇故事，后续将会为大家陆续带来。
基于以上原则涉及的同类抑制剂还有那些？
D-1553
D-1553是由益方生物自主开发的一款新型，高效口服的KRAS G12C抑制剂。其Ⅰ期临床效果显著， DCR高达100%！在3例颅内有靶病灶的患者中，1例脑部病灶PR，2例脑部病灶SD，ORR为33%，DCR为100%。在3例颅内仅有非靶病灶的患者中，3例SD，DCR为100%。
JDQ443
JDQ443是由诺华研发的一种高选择性和高生物活性的KRAS G12C抑制剂，在 2023 年 ASCO 年会上公布的Ib/II期KontRASt-01(NCT04699188) 试验的剂量递增部分的初始数据中显示了早期疗效信号和可耐受的安全性。
Divarasib（GDC-6036）
Divarasib（GDC-6036）是由罗氏开发的一种新型KRAS G12C抑制剂，其不可逆地将KRAS G12C癌蛋白锁定在非活性状态，阻止肿瘤细胞生长。2023年AACR年会上数据显示，Divarasib和西妥昔单抗(爱必妥)在CRC患者联合治疗中表现出有希望的临床活性。
KRAS G12D抑制剂
靶向KRAS G12C之外，下一个研究前沿将是开发靶向所有其它KRAS突变体的有效疗法。KRAS G12D突变也是人类恶性肿瘤中最主要的变异之一，在胰腺癌（PAAD，约2/3）和结肠直肠癌（CRC，50%）的突变率很高，但一直以来没有有效的药物，研究可抑制KRAS G12D的小分子抑制剂对治疗恶性肿瘤具有极高的价值。
KRAS G12D（12号位上引入天冬氨酸）与KRAS G12C（12号位上引入半胱氨酸）仅在一个氨基酸残基上不同。
最早报道的KRAS G12D可逆抑制剂是Mirati Therapeutics公司研发的MRTX1133，但未见其进入临床研究的报道。
清华大学张永辉团队报道的针对KRAS G12D突变的抑制剂TH-Z816，具有与KRAS G12C抑制剂截然不同的结构和作用机制，是通过盐桥提供牢固的结合力，具有可逆性，属于变构位点的可逆抑制剂。
恒瑞医药针对KRAS G12D开发的抑制剂HRS-4642注射液已于2022年7月26日获批临床，成为国内KRAS G12D抑制剂药物研发的先行者。
除此之外，针对KRAS/SOS1相互作用的抑制剂及KRAS降解剂也在不断涌现，相信将在KRAS靶点的药物开发发挥出巨大潜力。
参考资料：
1.Hallin J, Hargis L, Engstrom LD, et al. Poster presented at: 2020 AACR Part II; April 24-29, 2020; virtual
2.Ostrem, J., Peters, U., Sos, M. et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature 503, 548–551 (2013). https://doi.org/10.1038/nature12796
3.焦龙华,田从魁,王胜超,王永广,郜红利,史伯安.KRAS小分子抑制剂研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志,2023,37(03):217-228.
编辑 | Joy
