皮层下血管认知障碍 (SVCI) 是东亚第二大最常见的痴呆原因，其特征是广泛的脑小血管病变(CSVD)，包括白质高信号 (WMH) 和多发性腔隙梗塞。尽管淀粉样蛋白 (Aβ) 沉积是阿尔茨海默病相关认知障碍 (ADCI) 的病理学标志，但它经常与SVCI共存，大约30-40%的 SVCI患者脑内Aβ沉积明显，临床研究显示Aβ沉积与SVCI患者的不良临床结果相关。

Aβ在ADCI中的异常沉积与Aβ清除率降低有关。Aβ 清除率降低可能是由于小胶质细胞功能受损、酶促降解、血管周围 Aβ 引流和血脑屏障 (BBB) 功能受损所致，SVCI 患者的枕叶是主要沉积区域。考虑到后部脑区容易受到缺血性损伤，CSVD负荷可能会通过造成血管周围 Aβ 引流和 BBB 的缺损而降低Aβ清除率，因此，SVCI患者Aβ沉积的病理生物学可能不同于ADCI患者。

遗传因素在ADCI中Aβ沉积病理起着重要作用。例如，包括APOE4在内的许多遗传变异与 Aβ 在大脑中的沉积密切相关。但是之前没有研究评估SVCI中Aβ沉积的遗传基础。所以在这项研究中，作者旨在使用来自SVCI和ADCI患者的单核苷酸多态性 (SNP) 数据来识别与 Aβ 沉积有关的遗传变异。

表 1是基线人口统计数据，在该数据集中，67.0%的ADCI患者和35.5%的SVCI患者显示大脑中存在Aβ沉积。对 SVCI患者和ADCI患者共有的Aβ相关SNP的分析揭示了19号染色体上的23个SNP ( P < 1.961 × 10 –5 )（表 2）。这些重要的 SNP位于APOE基因周围的500kb区域内。

表1 受试者特征

表2 SVCI 和 ADCI 之间不同的Aβ相关 SNP

对 SVCI 患者和 ADCI 患者之间不同的 Aβ 相关 SNP 的分析揭示了 8 号染色体上的一个重要 SNP，rs4732728。基于诊断（SVCI 或 ADCI）的亚组分析表明，rs4732728 与 SVCI 中 Aβ 沉积风险高相关，与ADCI 中Aβ沉积的风险低相关（图1）。

图1 rs4732728与SVCI和ADCI的相关性

数据集中rs4732728 的有效等位基因（胞嘧啶）频率为 0.333，在两个数据集的有效等位基因频率为0.593。这与之前报道的东亚和欧洲人群频率（0.382 和 0.580）。

作者使用生物信息学工具表征了新型SNPrs4732728 的功能。rs4732728位于GULOP的内含子中，将rs4732728 注释为脑组织（海马中部、黑质、前尾状核、颞下叶、角回和背外侧前额叶皮层）中的 DNase I 超敏位点，表明是该SNP位于可接近的染色质区域。作者还发现 rs6983452（具有 rs4732728 的高单核苷酸多态性）的组蛋白修饰标记 H3K9ac（活性启动子状态）存在的阳性结果，表明前尾状核和角回中组蛋白H3蛋白的第9个赖氨酸残基发生乙酰化（图2）。

图2 rs4732728的区域关联图

为了测试 rs4732728的临床效用，作者开发了逻辑模型来预测SVCI和ADCI中的Aβ 沉积结果。在交叉验证中，包括临床因素（年龄、性别和教育程度）和APOE 4等位基因的因素。模型显示SVCI中AUC面积为 0.676，在ADCI中为 0.776。当模型包含 rs4732728时，在SVCI中观察到预测性能显着提高，但在ADCI性能较低（图3）。

图3  Aβ阳性预测的ROC曲线

作者发现了一个新的SNP，对 SVCI 和ADCI之间Aβ沉积的明显影响。rs4732728与 SVCI中Aβ沉积增加有关，但与ADCI中Aβ沉积速度降低有关。其次，功能分析显示 rs4732728 与大脑中EPHX2表达水平降低有关。最后，rs4732728 有助于提高预测 SVCI 患者Aβ沉积的准确性。

作者观察APOE基因座的变异与Aβ增加相关，在ADCI患者和SVCI患者中都是如此，这与之前的研究一致，其中APOE4等位基因会增加SVCI患者Aβ沉积的风险。作者发现了一个新的基因座，与SVCI患者群体中Aβ沉积明显关联。具体而言，携带 rs4732728 次要等位基因（胞嘧啶）的SVCI患者Aβ沉积风险增加，而 ADCI 患者Aβ沉积风险降低。在另外两个由欧洲血统参与者组成的独立队列中也观察到了类似的发现，这表明已识别SNP在不同血统的人群中发挥作用。

作者研究的优势在于，使用AβPET和结构MRI对ADCI和SVCI的患者进行了基因研究。然而，这项研究有几个局限性。首先，与最近的全基因组关联研究相比，样本量相对较小。其次，与数据集中的统计显着性水平相比，该研究统计显着性水平较小。这种差异可能是由于数据集在病理学测量（Aβ 和 CSVD）、临床人口统计学和遗传背景方面的异质性所致。

总之，作者鉴定出了新的SNP，在SVCI和ADCI患者之间，这些SNP对Aβ沉积显示出明显的相关性。