胆道闭锁（BA）是一种进行性的婴儿期胆汁淤积疾病，也是小儿肝移植（LT）的主要原因。肝外和肝内胆管的纤维炎症湮灭，如果不加以治疗，会在2岁内导致严重的胆汁淤积、胆汁性肝硬化和肝衰竭。一线手术治疗Kasai portoenterostomy (KPE)，旨在通过切除肝外胆管残余物和使用空肠Roux环重建来重建胆汁流动。尽管大多数病例术后血清胆红素正常，但由于持续的肝纤维化、复发性胆管炎和门静脉高压，70%-80%的患者在成年后需要进行LT，但实际的病理生理学仍不清楚。

尽管KPE时年龄较小与原生肝脏存活率的提高有关，但仍需要准确的早期预测结果以促进有针对性的药物治疗和LT的时机。

在BA中，胆管破坏导致分泌的胆汁酸受阻，这些胆汁酸在肝脏和血清中积累成具有破坏性的高浓度。胆汁酸除了通过farnesoid X受体（FXR）和小异构体伙伴下调胆汁酸合成中的速率限制酶胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）对肝细胞中自身的合成发挥负反馈作用外，还引发FXR介导的成纤维细胞生长因子19（FGF19）在肠细胞中产生。分泌到门静脉循环后，FGF19到达肝细胞，通过与FGF受体4（FGFR4）-beta-Klotho（KLB）核心受体结合而下调CYP7A1。FGF19在生理上由回肠细胞和胆囊上皮表达，但也在肝脏中异常表达，在各种胆汁淤积的情况下血清水平增加。在原发性胆汁性胆管炎和酒精性肝炎中，血清FGF19水平高与疾病严重程度有关。

最近涉及少量BA患者的研究表明，尽管由于严重的胆汁淤积，回肠暴露于腔内胆汁酸的机会减少，但在KPE和LT时，FGF19的肝脏表达和血清水平都有所增加。

近日，发表在Hepatology杂志的一项研究评估了血清中FGF19的水平和肝脏表达与血清胆汁酸和KPE时肝脏损伤的生化标志物的关系以探讨了血清FGF19作为KPE结果的预后生物标志物和BA的基本病理生理学，并探讨了FGF19与KPE结果、导管反应和肝脏纤维化的程度以及调节肝细胞中胆汁酸合成和运输的关键基因的mRNA表达。

本项研究纳入了从KPE的胆道闭锁患者（N=87）或年龄匹配的胆汁淤积对照组（N=26）获得的血清和肝脏标本。血清中FGF19和胆汁酸的浓度、肝脏中FGF19的mRNA表达以及胆汁酸合成的关键调节器与KPE结果和肝脏组织病理学具有相关性。使用免疫组化和原位杂交进行肝脏FGF19表达的定位。胆道闭锁患者的血清水平（223 vs. 61 pg/mL，p<0.001）和肝脏mRNA的表达都明显增加。KPE不成功的患者（419 vs. 145 pg/mL，p=0.047），以及后来接受肝移植的患者（410 vs.99 pg/mL，p=0.007），血清中的FGF19都明显增加，但肝脏中的FGF19却没有，其主要定位在肝细胞中。在Cox危险模型中，血清FGF19 <109 pg/mL可以预测原生肝脏的存活率（HR：4.31，p<0.001），在小于60天的手术患者中（HR：8.77，p=0.004）或成功的KPE后（HR：6.76，p=0.01）。血清FGF19与血清初级胆汁酸增加（R=0.41，p=0.004）和导管反应（R=0.39，p=0.004）呈正相关。

 图 在KPE时，血清FGF19与肝脏纤维化没有关系。(A) 血清FGF19和图像量化的天狼星红染色肝脏面积的Spearman等级相关（n = 59）。(B) 根据不同的Metavir纤维化阶段，血清FGF19浓度。维林图显示中位数、四分位数范围和各个数据点。显示Spearman等级相关的R和P值。(C-F) 天狼星红染色切片中不同Metavir纤维化阶段的代表示例

本项研究表明，在KPE时，血清FGF19的增加预示着胆道闭锁患者的长期原生肝脏存活率较低，并与不成功的KPE、血清原生胆汁酸的升高和导管反应有关。 

原文出处：

Iiris Nyholm,Maria Hukkinen,Marjut Pihlajoki,et al.Serum FGF19 predicts outcomes of Kasai portoenterostomy in biliary atresia.DOI:10.1097/HEP.0000000000000048.