老子曾在《道德经》中说道：故有无相生，难易相成，长短相形，高下相倾，音声相和，前后相随。这道明了万事万物都处于一种奇妙的平衡之中，相互依存、相互转化，这是世间事物永恒不变的规律。就像神话故事中，阴与阳、光与暗、生与灭，既相互对立，又互相平衡，否则就会导致混沌与无序。

对于自然生命而言，这种正负平衡更是至关重要。在细胞中，有两种相互拮抗的酶——磷酸激酶和去磷酸化酶，前者通过在目标蛋白上添加磷酸基团，激活信号通路；而后者则去除这些磷酸基团，将信号“掐断”。一般情况下它们会保持平衡以维持生命活动的正常进行，然而在某些情况（如癌症）下，它们之间的微妙平衡会被破坏，并导致细胞功能紊乱。

2023年4月19日，哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所的 Jean J. Zhao（赵景）教授团队在 Nature 期刊发表了题为：PI3Kβ controls immune evasion in PTEN-deficient breast tumours（磷酸激酶PI3Kβ控制去磷酸化酶PTEN缺陷的乳腺癌细胞的免疫逃避）的研究论文。

该研究表明，PI3Kβ和PTEN之间的失衡不仅会推动肿瘤细胞增殖，还会强烈促进肿瘤逃避免疫系统防御，从而导致乳腺癌的进展和对癌症免疫疗法的抵抗。该研究揭示了破坏细胞中磷酸化和去磷酸化的平衡如何启动刺激肿瘤细胞增殖和免疫抑制的信号级联反应，并确定了一种可以控制这两种途径的单一治疗策略。

PTEN缺失与肿瘤发生发展

在肿瘤患者中，PTEN缺失是最常见的促癌突变之一。在PTEN缺失的情况下，磷酸激酶PI3Kβ介导的信号通路不受控制，从而导致肿瘤细胞的存活、增殖。然而，异常的细胞增殖本身并不足以促进肿瘤的发展，癌症还必须有抵御免疫系统攻击的策略——这些攻击可以杀死肿瘤细胞。

PI3Kβ是在PTEN和p53缺陷的浸润性乳腺癌中进行免疫逃避所必需的

侵袭性肿瘤可以通过三种方式逃避免疫系统的“追捕”：（1）通过建立免疫屏障来阻止被称为“杀手细胞”的细胞毒性T细胞进入肿瘤组织；（2）通过过度刺激细胞毒性免疫细胞导致功能失调的免疫衰竭；（3）通过过度激活免疫细胞来抑制免疫反应。然而，科学家们对大多数肿瘤如何直接促进这种免疫抑制仍知之甚少。

PTEN缺失激活PI3Kβ，促进癌症发生

在这项最新研究中，通过对体外培养的小鼠PTEN缺陷乳腺癌细胞系的综合研究，研究团队发现，PTEN缺失激活了PI3Kβ，随后PI3Kβ激活了一条分叉的信号通路：其中一条分支通过AKT激酶促进肿瘤生长，从而促进细胞存活和增殖；另一条分支则是激活转录因子STAT3介导的免疫抑制。

PI3Kβ介导PTEN缺乏的乳腺肿瘤中免疫抑制微环境的形成

STAT3在抑制促炎细胞因子和促免疫抑制细胞因子的表达上有很好的作用。通过基因缺失或使用小分子抑制剂抑制PI3Kβ或STAT3，可导致细胞因子和免疫细胞激活蛋白（又称为趋化因子）的表达增加。这些因子包括CXCL10和GM-CSF，它们可以招募和激活多种免疫细胞，例如T细胞、树突状细胞和单核巨噬细胞。

PI3Kβ以STAT3依赖的方式介导PTEN缺陷的乳腺肿瘤细胞的前肿瘤免疫信号传递

与此同时，PI3Kβ或STAT3的抑制也导致Psme3和Psmc5等基因的表达增加，这些基因是加工和呈现抗原肽段所必需的。此外，表达水平下降的基因还包括CCL2、IL6和血管内皮生长因子（VEGFA、VEGFB、VEGFB、VEGFD）。这些下调的基因促进肿瘤生长、血管发育或免疫抑制。

研究团队发现，抑制小鼠的PI3Kβ或STAT3刺激细胞毒性免疫细胞、抗原呈递树突状细胞和促炎单核细胞的募集，导致有效的肿瘤靶向和抑制。PI3Kβ药理学抑制剂与抗PD-1免疫治疗联合使用可以增强对乳腺癌的杀伤效果，并在小鼠体内建立免疫记忆。

联合抑制和PD-1阻断协同抑制PTEN缺失的乳腺肿瘤的生长

未来研究方向与展望

PTEN缺失是所有类型癌症中最常见的驱动因素之一，因此确定PTEN缺陷肿瘤中驱动免疫逃避的分子，并开发针对它们的治疗方法是十分重要的。目前尚不清楚PI3Kβ-STAT3信号通路的哪个下游靶点对促进PTEN缺陷肿瘤免疫抑制至关重要：是募集免疫抑制巨噬细胞的关键靶趋化因子（如CCL2），还是刺激血管形成以支持肿瘤细胞增殖的VEGFA等因素？亦或是通过调节T细胞抑制性“检查点”（如PD-1介导的免疫检查点）促进免疫抑制的途径？未来使用降低这些因素水平的方法的实验可能会回答这个问题。

值得一提的是，遗传PTEN突变的人患乳腺癌的风险是没有这种突变的人的4倍！在这项Nature研究的基础上，是否可以开发出新的预测癌症风险、进展或治疗反应的生物标志物？对此，PTEN、PI3Kβ、STAT3、趋化因子和细胞因子的协调表达水平或许可以预测乳腺癌患者的疾病状态。

与PI3Kα相反，抑制PI3Kβ不会增加血糖水平，但会抑制胆固醇生物合成并促进代谢应激。因此，科学家们也许可以在靶向PI3Kβ的同时利用肿瘤细胞的代谢依赖性，通过诱导细胞应激增强治疗效果。此外，由于PTEN缺失导致患者对曲妥珠单抗（trastuzumab，一种HER-2单抗 ）治疗产生耐药性，该药物是一种靶向HER-2蛋白的抗体，后者在一些乳腺癌患者中高水平表达，这就提出了曲妥珠单抗和PI3Kβ抑制剂联合使用是否会产生联合治疗效果的问题。

PTEN可以抑制对肿瘤的免疫反应

Jean J. Zhao教授

总而言之，这项发表在 Nature 的最新研究揭示了去磷酸化酶PTEN的缺失如何通过与之拮抗的磷酸激酶PI3Kβ，不受控地激活下游信号通路来促进肿瘤的生存、增殖和免疫逃逸。基于此，研究团队提出，PI3Kβ抑制剂可以通过逆转免疫抑制和失控的增殖来恢复癌细胞宇宙的平衡。

原始出处：

Bergholz， J.S.， Wang， Q.， Wang， Q. et al. PI3Kβ controls immune evasion in PTEN-deficient breast tumours. Nature (2023). https：//doi.org/10.1038/s41586-023-05940-w.