Advanced Science：广州医科大学张云龙团队发现小胶质细胞纳米颗粒递送策略可作为炎症依赖性认知衰退的潜在治疗方法

时间：2023-02-28 11:19:33   热度：37.1℃   作者：网络

iNature

神经炎症是导致认知功能障碍的重要因素，其主要发生在小胶质细胞中。核黄素（也称为维生素B2）通过抗氧化应激和抗炎特性改善认知障碍，但认知障碍中核黄素代谢和小胶质细胞功能相关的潜在机制尚不清楚。

2023年2月17日，广州医科大学张云龙团队在Advanced Science 在线发表题为“Biomimetic Remodeling of Microglial Riboflavin Metabolism Ameliorates Cognitive Impairment by Modulating Neuroinflammation”的研究论文，该研究发现核黄素代谢的关键酶——核黄素激酶（RFK），在小胶质细胞中特异性表达。核黄素的中间产物黄素单核苷酸（FMN），通过调节赖氨酸特异性甲基转移酶2B （KMT2B）抑制RFK的表达。FMN的增加抑制了促炎性TNFR1/NF-κB信号通路，但KMT2B过度表达则能消除这种抑制效应。

为提高游离FMN有限的抗炎效率，该研究设计了仿生小胶质细胞纳米颗粒策略（MNPs@FMN），MNPs@FMN能够穿透血脑屏障，增强小胶质细胞的靶向递送效率。值得注意的是，在脂多糖诱导的炎症小鼠模型和5xFAD阿尔兹海默症小鼠模型中，MNPs@FMN改善了其认知障碍和功能失调的突触可塑性。综上所述，FMN的仿生小胶质细胞纳米颗粒递送策略可以作为炎症依赖性认知衰退的潜在治疗方法。

作为中枢神经系统（CNS）中的常驻免疫细胞，小胶质细胞在调节认知功能方面起着关键作用。小胶质细胞刺激健康成人大脑中与学习相关的突触形成，并通过突触修剪维持学习和记忆的神经元连接和突触稳态。此外，小胶质细胞还通过吞噬细胞碎片和错误折叠的蛋白质（如淀粉样蛋白β（Aβ）、tau蛋白和α-突触核蛋白），在神经退行性疾病中保护认知功能。小胶质细胞是神经炎症的主要参与者，其过度活化大大增加了细胞因子和活性氧（ROS）的产生。神经炎症加速认知障碍相关疾病（阿尔茨海默病（AD）和路易体痴呆等） 和神经系统疾病（创伤性脑损伤、中风相关认知功能障碍等）的进展。因此，调节小胶质细胞为改善炎症相关的认知功能障碍提供了一种潜在方向。

新陈代谢决定了小胶质细胞刺激学习记忆的功能以及炎症相关的认知功能减退。值得注意的是，核黄素代谢在调节认知功能方面至关重要，如在痴呆和AD患者中观察到维生素B水平的降低，补充维生素B已被证明对治疗认知障碍患者有积极影响。核黄素（维生素B2）通过增强抗氧化酶活性和谷胱甘肽氧化还原循环，以及减少大脑中的促炎反应来保护细胞免受氧化应激。AD患者大脑中维生素B的低水平表达部分原因是核黄素代谢中的关键酶核黄素激酶（RFK）的低水平表达，补充RFK的代谢产物黄素单核苷酸（FMN）能通过调节氧化还原状态来抑制Aβ毒性。RFK还通过与TNF受体-1（TNFR1）偶联来介导肿瘤坏死因子（TNF）激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的活性。因此，研究人员假设RFK可能导致与认知障碍相关的炎症状态。

MNPs@FMN的机制示意图（摘自Advanced Science ）

该研究的目的是明确小胶质细胞核黄素代谢在认知功能障碍中的作用。论文报道了RFK在小胶质细胞中的特异性表达，且炎症发生会增强其表达。作为核黄素代谢的中间产物，FMN抑制RFK表达，而最终的下游代谢物黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）则没有受到影响。基因敲除RFK或补充FMN会减弱促炎TNFR1/NF-κB信号通路，FMN对RFK表达的影响则依赖于赖氨酸特异性甲基转移酶2B（KMT2B）的调控。

由于腹腔注射FMN在脂多糖（LPS）诱导的小鼠模型中抗炎作用有限，因此作者建立了一个仿生小胶质细胞纳米颗粒（BMNP，MNPs@FMN）平台，以特异性地将FMN递送到小胶质细胞。MNPs@FMN由人血清白蛋白（HSA）封装的FMN纳米颗粒核心和小胶质细胞BV2细胞膜壳构成。结果表明，MNPs@FMN可以成功穿透血脑屏障并促进小胶质细胞靶向递送。重要的是，在LPS诱导的小鼠模型和阿尔兹海默症5xFAD小鼠模型中，MNPs@FMN改善了认知功能障碍、受损的突触可塑性和炎症反应。综上所述，该研究表明为小胶质细胞补充FMN可作为干预炎症导致的认知能力下降的新措施。