IgD骨髓瘤占多发性骨髓瘤(MM)的1-2%,是一种罕见的同种类型，其中位总生存期(OS)为13至21个月。鉴于缺乏全面的临床和细胞遗传学评估的大队列，有关IgD骨髓瘤的知识主要是从有限的样本量中获得的。因此，Jin Liu等开展了一项多中心回顾性研究，以评估IgD骨髓瘤的患病率、临床特征、预后，并建立和验证预后模型。

数据收集自2002至2019年诊断的中国、韩国和新加坡。该研究将来自亚洲骨髓瘤网络(AMN)14个中心的356例IgD骨髓瘤患者分成三部分，即训练队列(来自上海的中心，n = 212)，验证队列1(来自北京的两个中心，n = 81)和验证队列2(来自韩国和新加坡的中心，n = 63)。使用LASSO COX回归模型在对数秩检验中用P005COX回归模型从变量中确定预后因素。使用一致性指数(C-index)和随时间变化的受试者-操作特征(ROC)曲线下面积(AUC)来衡量预测模型的质量。使用具有1000个重新采样的引导程序进行内部验证。

356例IgD骨髓瘤患者占骨髓瘤患者总数的2-8.8%，尤其是我国中心IgD骨髓瘤患病率超过5%。该研究比较了IgD骨髓瘤和上海长征医院随机选择的712例(1：2)非IgD骨髓瘤患者的临床特点。IgD骨髓瘤患者在男性中发病率较高，年龄在65岁以下，晚期R-ISSⅢ期，高钙血症，肌酐水平升高和LDH升高。301例患者(84.6%)获得了细胞遗传学信息，而1q21探针仅有75.8%的患者获得了细胞遗传学信息。值得注意的是，29.2%的t(11；14)频率明显高于非糖耐量异常亚型(P < 0.001)。88例携带t(11；14)的IgD患者中，伴随t(11；14)的染色体异常(CA)最常见的是13q-(31.8%)，1q21 + (30.7%)，其次是17p-(11.4%)。“双打击”或“三打击”的患者分别只有5.6%和0.3%。将IgD骨髓瘤患者与随机选择的IgG、IgA和轻链患者进行比较，作为匹配对照。与其他骨髓瘤亚型相比，IgD患者的中位年龄更年轻。值得注意的是，t(11；14)频率显著高于非IgD亚型(IgD 29.2% vs IgG 10.6% vs IgA 8.4%，P < 0.001)，但略高于轻链亚型(29.2vs24.9%)。IgD骨髓瘤的“双打击”表型明显低于其他亚型。

治疗后，总有效率(ORR)为88.8%，非常好或更好的部分有效率为58%。在三个队列的中位随访时间分别为8.2年、7.3年和4.9年后，总队列的中位OS为36.5个月，训练队列为31.2个月，验证队列1为52.2个月，验证队列2为45.7个月。然而，接受IMIDS治疗的患者显示出相对较长的中位OS，但这并未转化为显著的生存益处(P = 0.17)，这可能是亚组的限制。接受ASCT的患者的中位OS为45.7月，略长于非ASCT患者的35个月(P = 0.4)。随后调查了细胞遗传学异常是否是一个预后因素，这表明CA对OS没有影响，其他分子事件克服了CA最初的风险特征，并影响了预后。随后，采用LASSO Cox回归模型从单变量分析中确定预后因素。

将λ轻链、BM≥50%骨髓浆细胞数、血红蛋白<  100 g/L、乳酸脱氢酶 ≥ 245U/L、髓外浆细胞瘤等5个有统计学意义的临床参数纳入多因素LASSO回归模型。绘制了0.9215 × λ轻链 + 0.6376 × 骨髓浆细胞(≥50%) + 0.5203 × 贫血(<100 g/L) + 0.6864 × LDH(≥245 U/L) + 0.4484 × 髓外浆细胞瘤(Variable Present = 1，缺失 = 0)。使用C-index计算的OS预测准确率为0.705(95%CI，0.663-0.747)。在内部验证中，OS的校正C-index为0.696。同样，验证队列1中OS的C-index为0.690(95%CI，0.612-0.768)，验证队列2中为.703（95%CI，0.608-0.798）。图1C-e中给出的预测3年OS的替代诺模图的校准曲线表明，与理想的诺模图相比，与观察到的诺模图有很好的拟合。面板显示了1年、3年和5年的AUC值，验证集在这些时间点有类似的高AUC值(图1f-h)。根据风险评分和3年生存概率的分布，以1.5 6为分界点，建立了两类风险：标准风险(风险评分 ≤ 1.5 6，n = 15 6)和高危亚组(风险评分 > 1.5 6，n = 2 0 0)，分别为标准风险(风险评分1.5 6，n = 15 6)和高危亚组(风险评分 > 1.5 6，n = 2 0 0)。标准风险的IGD骨髓瘤患者明显好于高危亚组(图1I)。在训练和验证队列中分别获得了类似的结果(图1J-l)。值得注意的是，该研究发现ASCT在高危人群中显示出生存优势，而在标准风险人群中并没有提高生存率。此外，模型的预测值与诱导方式无关。

IgD骨髓瘤是一个潜在的高危人群。较高的患病率差异可能与种族差异、有效的算法诊断和患者集合有关。40.6%的患者有异常核型，易位(11；14)多见，这与其他研究相似。到目前为止，t(11；14)骨髓瘤最相关的临床特征是抗凋亡蛋白BCL-2的表达增加，Bcl-2抑制剂的静脉滴注为t(11；14)提供了一种新的选择，这对t(11；14)的IgD患者可能具有特殊的意义。

IgD骨髓瘤患者的中位OS为36.5个月，其生存率低于更常见的骨髓瘤亚型患者。尽管该究的综合疗效(88.8%)改善不明显，但来那度胺联合来那度胺治疗的IMID患者的中位OS明显好于PI、常规化疗方案的患者，甚至PI + 沙利度胺作为PI + IMIDD亚组，而PI + IMIDD克服了因周围神经病变严重而改善的问题，限制了其应用。然而，接受IMID的患者太少，不能得出明确的结论，这可能为优化治疗提供线索。同时，证了ASCT对于高危评分的IgD骨髓瘤患者是有益的。

以往的研究主要集中在单变量的预后价值上，由于IgD骨髓瘤的少见性，构建一个综合的预后模型是一个挑战。该研究使用356例IgD骨髓瘤患者建立了基于多变量套索模型的17个变量的预后模型，以估计3年OS。五个临床参数被确定为与临床相关，用于计算风险分数，高风险分数始终与较差的生存结果相关。此外，模型的预测值与诱导方式无关。该风险模型改进了IgD骨髓瘤的分类，并可能促进风险适应治疗策略的发展。

综上所述，该研究描述了356例IgD骨髓瘤患者的临床特征，并开发并验证了包含5个基线临床变量的预测模型，该模型可以将IgD患者分为标准风险和高危。同时，证明了IMiDS治疗可能是一种有利于患者预后的趋势，而ASCT可以在预测模型内使高危患者受益。这些发现可能为IgD骨髓瘤的治疗提供指导，并为制定风险适应治疗策略提供更好的预后分层。

原文出处：

Liu, Jin et al. “Clinical features and survival outcomes in IgD myeloma: a study by Asia Myeloma Network (AMN).” Leukemia, 10.1038/s41375-020-01060-w. 20 Oct. 2020, doi:10.1038/s41375-020-01060-w