用于治疗多种肿瘤的标准护理疗法主要包括DNA损伤相关的化疗药物。尽管对于癌症的化疗疗法最初可能有效，但化疗耐药性的发生却很普遍。跨癌症的新型疗法则能够克服化疗疗法中未得以解决的耐药性问题并改善患者的临床结局。

既往研究显示，ATR（共济失调毛细血管扩张突变（ATM）和Rad3相关蛋白激酶）在DNA损伤反应（DDR）中发挥着至关重要的作用，其能够通过同源重组调控细胞周期检查点以及受损DNA的修复。

包括顺铂在内的许多化疗药物可通过在癌细胞中诱导潜在的DNA损伤反应来起治疗作用，尽管其功效会受DDR通路介导的DNA损伤修复作用的影响。然而，ATM-p53信号通路缺陷的癌细胞越来越依赖于ATR以减轻DNA损伤作用。因此，抑制ATR可能会降低癌细胞的DNA损伤修复能力，从而使其对化疗敏感。

Berzosertib（M6620，VX-970）是一种高效且选择性强的ATR抑制剂。其临床前研究显示出了与顺铂联合治疗的协同作用。在该研究中，研究人员评估了berzosertib联合顺铂治疗的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。

研究人员招募了难治性或对标准治疗具有耐药性的实体瘤患者，患者每3周（Q3W）接受递增剂量的顺铂（第1天）和berzosertib（第2天和第9天）治疗。

相关研究流程图

结果显示，共31名患者接受了七个剂量水平上的berzosertib（90-210μmg/m2）和顺铂（40-75μmg/m²）的联合治疗。最常见的≥3级的治疗紧急事件为中性粒细胞减少症（20.0％）和贫血（16.7％）。同时也出现了两种剂量限制性毒性：3级超敏反应和3级丙氨酸转氨酶升高。

研究人员将Q3W治疗的140μg/m² berzosertib（第2天和第9天）和顺铂75μg/m²（第1天）作为推荐的2期治疗剂量。进一步的研究显示，顺铂对berzosertib的药代动力学并无显著影响。在这31例患者中，有4例实现了部分缓解，尽管这些患者在之前的铂类化疗后出现疾病的进展。

Berzosertib联合顺铂治疗的血浆浓度-时间曲线

总而言之，该研究结果揭示，berzosertib与顺铂的联合治疗具有良好的耐受性，其在晚期实体瘤患者中显示出了初步的临床活性，因此有必要在2期临床试验中进一步的评估该联合治疗效果。

原始出处：

Shapiro, G.I., Wesolowski, R., Devoe, C. et al. Phase 1 study of the ATR inhibitor berzosertib in combination with cisplatin in patients with advanced solid tumours. Br J Cancer (26 May 2021).