胃肠道病理α-突触蛋白沉积和便秘在帕金森病（PD）的前驱和临床建立中的存在表明，肠脑轴在PD的早期发病机制中起着不可或缺的作用。据推测，突触蛋白病是通过迷走神经从胃肠道的外周神经元上升到大脑。

此外，PD患者的肠道通透性增加、粪便炎症细胞因子升高和结肠壁炎症已被证明，也可能代表前驱PD的关键胃肠道过程。过度表达α-synuclein的小鼠在被PD患者的肠道微生物群定植后，显示出运动功能障碍的加重。

然而，肠道微生物群对PD的具体作用以及沿着微生物群-肠道-大脑-轴调节这种过程的因素在很大程度上仍是未知的。最一致显示的与PD相关的肠道微生物组成的变化包括Verrucomicrobiaceae和Akkermansia的相对丰度的增加和Prevotellaceae和Prevotella的减少。后者也与两年内进行性PD运动症状和REM-睡眠行为障碍（RBD）有关，RBD是PD的一个高度特异性前驱标志。一些PD风险标志物（表明PD风险增加）和前驱标志物（表明已经开始的神经退行性过程）的前瞻性证据证实了在临床上建立的PD之前几年甚至几十年有一个前驱阶段的概念。

基于这些证据，有可能为这些标记物定义具体的预测值，并根据年龄和标记物的情况计算个人前驱PD的概率。年龄和国际帕金森和运动障碍协会（MDS）研究标准中确立的前驱PD的几个标志物也与肠道微生物变化有关；这些标志物包括风险标志物，如男性、糖尿病、不吸烟和不使用咖啡因以及前驱标志物，如RBD、便秘和抑郁症。

此外，不运动是PD和大多数主要慢性疾病的风险标志，经常发生在老年，影响老年男性的微生物β-多样性以及各种炎症和免疫过程。然而，这些研究的重点是微生物与单一或少数PD相关标志物的关联，或者考虑到其他标志物和可能调节肠道微生物组的混杂因素的多样性，研究了非常小的样本。

例如，与饮食、肠道功能和疾病/药物治疗有关的因素经常对微生物组成产生影响，因此可能会使标记物关联的结果出现偏差。

藉此，德国基尔大学的Sebastian Heinzel等人研究评估了肠道微生物的多样性、肠型和分类组成，并调查了它们与一组全面的PD风险和前驱标志物、总体前驱PD概率和大量其他潜在混杂因素的关系。

他们在666名TREND研究参与者的粪便样本中，研究了PD的既定风险和前驱标志以及与饮食/生活方式、肠道功能和药物治疗有关的因素，以及细菌的α/β多样性、肠型和差异丰度。

他们发现：在风险和前驱标志物中，不运动、职业性溶剂接触和便秘与α-多样性有关联。

体力活动不足、性别、便秘、可能的REM-睡眠行为障碍（RBD）和吸烟与β-多样性有关。阈下帕金森症和体力活动不足显示出相互作用的效果。

在其他因素中，年龄和降尿酸药物与α-和β-多样性有关。

便秘在富含 Firmicutes 的肠道类型的个体中最高，而身体不运动在富含 Bacteroides 的肠道类型中最常见。普雷沃特氏菌富集型的个体便秘率最低，亚阈值帕金森症的发生率最低。含量不同的类群与便秘、缺乏运动、可能的RBD、吸烟和亚阈值帕金森症有关。

黑质细胞增多症、嗅觉丧失、抑郁症、直立性低血压、泌尿/勃起功能障碍、帕金森家族史和帕金森病前兆概率没有显示出明显的微生物组关联。

这个研究的重要意义在于，发现了PD的一些风险和前驱标志物与肠道微生物组组成有关。然而，肠道微生物组对PD风险的影响以及PD前驱症状中潜在的微生物组依赖性亚型需要进一步探究，当然，这需要基于事件性PD病例的前瞻性临床和（多）全局数据。

原文出处：
Heinzel S, Aho VTE, Suenkel U, von Thaler AK, Schulte C, Deuschle C, Paulin L, Hantunen S, Brockmann K, Eschweiler GW, Maetzler W, Berg D, Auvinen P, Scheperjans F. Gut microbiome signatures of risk and prodromal markers of Parkinson's disease. Ann Neurol. 2021 May 22. doi: 10.1002/ana.26128. Epub ahead of print. PMID: 34021620.