苯丙酮尿症（PKU）是一种罕见的常染色体隐性代谢疾病，其由编码苯丙氨酸羟化酶的PAH基因中的双等位基因突变所引起的。PKU的特征是无法使用必需氨基酸Phe苯丙氨酸，导致无法将苯丙氨酸转化为酪氨酸、苯丙氨酸在血液和器官中的积累，如不及时治疗会产生严重的神经系统并发症包括不可逆转的神经认知障碍。

PKU治疗的目标是将Phe的血液浓度维持在360 μmol/L以下，根据欧洲指南，成人的目标是<600 μmol/L。目前对PKU患者的治疗是终生严格限制膳食Phe，包括补充微量元素的低/无Phe氨基酸混合物以防止营养缺乏。

然而，大多数患者无法坚持限制蛋白质的饮食，因此无法达到目标血液Phe水平。且Phe限制饮食的终止也与执行能力、行为问题和情绪方面的降低相关，包括重度抑郁症。

在该研究中，研究人员通过将编码苯丙氨酸解氨酶和L-氨基酸脱氨酶的基因插入基因组，设计了一种命名为SYNB1618的大肠杆菌菌株，该菌可在胃肠道内消耗Phe。

研究设计图

研究人员进行了一项1/2a期随机、安慰剂对照、双盲、多中心的研究（NCT03516487），主要包括了健康成年志愿者（n=56）和血液Phe水平≥600 mmol/L的PKU患者（n=14）。参与者被随机分配为接受单剂量的SYNB1618或安慰剂治疗，每天最多3次，持续长达7天。

该研究的主要结果为药物的安全性和耐受性，次要结果为微生物动力学。D5-Phe示踪剂（15 mg/kg）用于研究探索性药效学效应。结果显示，SYNB1618安全且耐受性良好。不良事件主要为轻度至中度的胃肠道反应。所有参与者在最后一次给药后的4天内清除了该菌。研究人员观察到血液和尿液中菌株特异性Phe代谢物的剂量响应性增加。

研究流程图

总而言之，该研究表明，基因工程菌株SYNB1618能够在人体肠道内以剂量响应的方式消耗Phe并将其转化为无毒代谢物。该研究也为开发工程细菌菌株作为罕见代谢疾病的潜在治疗方法提供了进一步的机制证据。

原始出处：

Puurunen, M.K., Vockley, J., Searle, S.L. et al. Safety and pharmacodynamics of an engineered E. coli Nissle for the treatment of phenylketonuria: a first-in-human phase 1/2a study. Nat Metab (22 July 2021).