雌激素受体α（ER）信号通路在大部分乳腺癌的发展过程中起关键作用。ER 阳性乳腺癌的内分泌治疗（ET）通过多种机制靶向这条通路，包括芳香化酶抑制剂耗竭雌激素、选择性 ER 调节剂的应用和选择性ER降解剂(SERD) 破坏雌激素结合和耗竭 ER。

目前，关于癌症治疗中口服 SERD 的数据很少。本研究是一项多中心、开放标签的剂量递增的I期研究，评估了口服 SERD LSZ102 单用（A 组；n=77）或联合 Ribociclib （B 组；n=78）或 Alpelisib（C 组；n=43）用于经组织学证实的、经过大量预处理的、既往病情进展过的 ER 阳性乳腺癌成人患者安全性和初步活性。

研究流程

A组：LSZ102 200-900 mg/天；B组：LSZ102 200-600 mg/天 +Ribociclib 300-600 mg/天；C组：LSZ102 300-450 mg/天+Alpelisib 200-300 mg/天。主要终点是首个28天疗程时的剂量限制性毒性（DLT）、不良事件（AE）、实验室参数、药代动力学、活检 ER 蛋白和调查员评估的临床缓解率。

各组不良事件发生情况

最常见的 AE 为胃肠道事件。10%的受试者发生了与治疗相关的重度 AE，最多见于 C 组（23%）。A 组、B 组和 C 组的 DLT 的发生率分别是5%、3%和19%。LSZ102 暴露略大于剂量比例。在治疗过程中，活检 ER 阳性率减少，变化趋势与 LSZ102 剂量反应一致。

A 组、B 组和 C 组的客观缓解率分别为1.3%（95%CI 0.0-7.0）、16.9%（9.3-27.1）和7.0%（1.5-19.1）；临床获益率分别为7.8%（2.9-16.2）、35.1%（24.5-46.8）和20.9%（10.0-36.0）。

综上，LSZ102 单独使用和与 Ribociclib 联合使用时的耐受性良好，而且与 Alpelisib 联合使用时的安全性也可控。此外，在联合使用中也观察到了初步临床活性。

原始出处：

Komal Jhaveri, et al. A Phase I Study of LSZ102, an Oral Selective Estrogen Receptor Degrader, With or Without Ribociclib or Alpelisib, in Patients with Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer. Clinical Cancer Research. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1095