骨质疏松症是一种隐匿的，以骨量减少和骨微结构改变为特征，导致骨脆性增加和易发生骨折的代谢性骨病综合征。换言之，骨质疏松症是指骨质量和数量下降而在日常生活中易发生骨折的一种疾病。许多药物可减少曾有过骨折或(和)骨密度（T值≤-2.5）的女性发生骨质疏松性骨折的风险，药物能阻止刚绝经女性的骨丢失。那么被认为目前最安全的双磷酸盐药物，在治疗骨质疏松方面有何神效？今天的早读将全面讲解，值得学习借鉴！

 

概  述

 

绝经后骨质疏松的多因素疾病，绝经后体内雌激素减少，是骨吸收加速并导致发生骨质疏松的重要原因。双磷酸盐是一种焦磷酸盐的稳定类似物，有一个共同的化学结构（P-C-P），它们和骨表面的羟基磷灰石高亲和力结合。它们能抵抗分解代谢并通过两大机制起效。第一，双磷酸盐抑制破骨细胞活性。第二，加速破骨细胞凋亡（程序性细胞死亡）。所以，双磷酸盐能够用于预防绝经后骨质疏松治疗。

 

基于预防脆性骨折的有力证据，国际上普遍推荐骨折风险较高的骨质疏松患者，尤其是绝经后骨质疏松女性，使用双磷酸盐作为一线治疗，是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松药物。目前用于防止绝经后骨质疏松的主要包括阿伦磷酸盐、伊班磷酸盐、利塞磷酸盐等，已被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症。

 

双磷酸盐种类

 

01

阿伦磷酸盐（福善美）

 

是第一个被FDA批准用于预防和治疗骨质疏松症的双磷酸盐。三期药物临床试验纳入1000例近70岁的女性骨质疏松症患者，给予阿伦磷酸盐每天10mg，三年后发现椎骨密度增加约10%，而其他部位的骨密度也有增加。

 

骨折干预试验( Fracture Intervention Trial, FIT) 纳入2000名股骨颈骨密度低且先前有椎骨骨折的老年女性，发现阿伦磷酸盐降低椎骨、髋部和腕骨骨折率约50%。福善美有5mg/片、10mg/ 片、35mg/ 片、40mg/片、70mg/片的片剂和单剂70mg的液体剂。70mg片剂+2800IU维生素D的剂型可供每周服用一次。

 

阿伦磷酸盐被批准用于预防骨丢失的剂量是5mg/d或35mg/周，治疗骨质疏松症的剂量是10mg/d或70mg/周。阿伦磷酸盐同时被批准用于治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症（5mg/d用于男性和绝经前妇女，10mg/d用于雌激素分泌不足的女性）。

 

02

利塞磷酸盐

 

在2000年得到FDA的批准。两个重要的纳入超过3600名先前有椎骨骨折伴骨密度低下女性的研究显示了它对降低椎骨骨折的功效。这些试验的主要终点是新发的放射学证实的椎骨骨折，两个研究分别降低41%和49%。新发椎骨骨折率降低在治疗后一年就非常显著。非椎骨骨折是这些研究的第二终点，降低33% ~ 39% ( P=0.02)。利塞磷酸盐显著增加椎体骨密度和一定程度的髋部骨密度。

 

迄今为止最大型的骨质疏松试验纳入了9500名女性，利塞磷酸盐显著降低骨量低下绝经后妇女的髋部骨折风险。但其中只有临床骨折危险因素（不一定有骨量低下）参与试验的部分老年女性并没有获益。利塞磷酸盐能防止刚绝经妇女的骨丢失。

 

利塞磷酸盐在临床试验的16000名受试者中显示了良好的耐受性。总体上，不良事件的发生率和安慰剂组相似。利塞磷酸盐有5mg/片、35mg/ 片的片剂以及35mg片剂+碳酸钙的混合剂型，利塞磷酸盐被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症和糖皮质激素诱导性骨质疏松症。这些指征服用利塞磷酸盐的剂量为5mg/天或35mg/周。

 

03

伊班磷酸盐

 

口服2.5mg/d和间断服法（隔日口服20mg，共12次，每3个月为1周期）均显示可降低新发椎骨骨折，此研究纳入约3000名有椎骨骨折的女性。伊班磷酸盐被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症，可口服（ 2.5mg/d或150mg/月）或静脉（每3个月一次，每次在15 ~ 30s内予以3mg）给药。

 

伊班磷酸盐没有显示对髋部骨折的效果。尽管总体上对非椎骨骨折无效，但上市后研究数据显示尿每日口服疗法（而非间断服法）显著降低股骨颈T值≤-3.0女性的非椎骨骨折。

 

04

羟乙基磷酸盐、帕米磷酸盐和唑来磷酸盐等双磷酸盐

 

在美国可选用。尽管它们没有被FDA批准用于骨质疏松症，也时常会超适应证选用。在两个前瞻性随机对照试验显示羟乙基磷酸盐（依替膦酸钠）能增加绝经后骨质疏松女性骨密度。

 

用于治疗骨质疏松症时，羟乙基磷酸盐为间断周期给药(（400mg/天共14天，每3个月为1个周期）。如同所有的双磷酸盐，羟乙基磷酸盐需空腹服用才有效，但它可在两餐之间、睡前或夜间服用。帕米磷酸盐(阿可达)是另一双磷酸盐，没有被FDA批准用于骨质疏松症。

 

它是静脉给药。典型的用法是初始剂量90mg，至少60min输入，后面每隔3个月给予30mg。静脉用帕米磷酸盐用于不能耐受口服双磷酸盐的患者。唑来磷酸（择泰）被批准用于治疗恶性肿瘤的骨并发症，用于骨质疏松症目前处于三期临床试验的后期。一个二期的研究认为静脉予4mg/年的剂量引起的骨矿密度和骨转换指标的变化和其他双磷酸盐相似。

 

双磷酸盐的剂量、耐受性和不良反应

 

双磷酸盐口服吸收率低。为保证吸收，须晨起空腹清水送服，服药后30min内不能进食和平卧（每月口服的伊班磷酸盐至少需60min）。因为含氮双磷酸盐可刺激食管，需大杯清水送服（使药片冲下）且进食前不能平卧（避免反流）。口服双磷酸盐不能用于活动性上消化道疾病患者，出现上消化道不适或服药后不能保持直立的患者应停用。

 

口服双磷酸盐最常见的不良反应是食管刺激（烧灼感、消化不良、吞咽痛）。这些可见于约10%的每日口服阿伦磷酸盐的患者，但少见于每周或每月给药的。阿伦磷酸盐液体剂对于口服片剂有副反应的患者可能较好。药物说明书提到小部分患者可有肌肉骨骼的不适，停药后可以缓解，但也有不能缓解的，机制不明。

 

静脉给予双磷酸盐常可伴急性时相反应（发热和肌痛），如有发生，很可能仅发生在初次使用时。下颌骨坏死主要见于癌症患者高剂量静脉应用帕米磷酸盐或唑来磷酸，但也有少数是口服双磷酸盐，机制还不清楚。

 

双磷酸盐用多久

 

双磷酸盐在骨中停留时间很长。理论上，药物蓄积到一定程度，此时停止治疗仍可保留一些抗骨折效果。长期的数据表明阿伦磷酸盐和利塞磷酸盐治疗达十年内是安全的，但治疗3~5年后，可暂停治疗1~2年，即“药物休假期”，这不会大大“牺牲”抗骨折的效能。

 

对于何时重启双磷酸盐的药物治疗，迄今为止，还没有一个重启双膦酸盐抗骨折疗效治疗后，接下来进行“药物休假期”的试验研究。重启治疗应该个体化，考虑病人的状况，双磷酸盐治疗的持续时间，其他抗骨质疏松药物疗效和安全性的特点。

 

通常建议双磷酸盐停用后应该重新评估临床症状、新发骨折和骨折风险因素，个性化的考虑每一个患者想法及具体病情；建议测量BMD和BTM（尤其是骨吸收标记物，如血清CTX）；如果发生任何新的骨折，BMD下降（股骨颈T值≤-2.5），可以重新开始抗骨质疏松治疗。

 

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