目的：评估利妥昔单抗联合贝利木单抗治疗难治性狼疮肾炎(LN)的安全性、作用机制和初步疗效。

方法。在一项多中心、随机、开放标签的临床试验中，43例复发或难治性LN患者接受利妥昔单抗、环磷酰胺(CYC)和糖皮质激素治疗，随后每周输注贝利木单抗直到第48周(RCB组)，或使用利妥昔单抗和CYC但不输注贝利木单抗(RC组)。患者随访至第96周。采用流式细胞术分析患者外周血中总B细胞和自体B细胞亚群的百分比。

结果：贝利木单抗治疗并没有增加难治性LN患者不良事件的发生率。在第48周，接受贝利木单抗治疗的21例患者中有11例(52%)发生了完全或部分肾脏反应，相比之下，RC组未接受贝利木单抗治疗的22例患者中有9例(41%)发生了完全或部分肾脏反应(P = 0.452)。LN缺乏改善或恶化是治疗失败的主要原因。两组均出现B细胞衰竭，但贝利木单抗组B细胞百分比仍较低(第60周B细胞几何平均数量，RCB组53细胞/μl, RC组11细胞/μl;P = 0.0012)。两组中总和自反应性过渡B细胞的百分比从基线到48周均有所增加。然而，与没有贝利木单抗的RC组相比，贝利木单抗组中总和自体反应的初代B细胞百分比从基线到第48周下降(P = 0.0349)，这一发现与初代B细胞成熟受损和自体反应B细胞截短增强相一致。

图1 狼疮性肾炎患者外周血单个核细胞(PBMC)中B细胞总数和RC与RCB治疗后B细胞亚群的相对数目。治疗前、治疗后12周(左)和RC或RCB治疗后24-60周重建期间，外周血中A、B细胞计数(左)和RCB治疗后24-60周(右)外周血中A、B细胞计数。每个数据点代表单个患者的外周血液中的临床实验室检测所确定的CD19+B细胞计数。*=P<0.001；**=P<0.01；*=P<0.001。多重比较采用Tukey-Kramer事后调整。B，通过对冻存PBMC的流式细胞术分析，在每个治疗组的每个时间点，每个治疗组中每个B细胞亚群在总B细胞中的平均频率，包括在0周和24周分析的按方案样本和在48周和60周分析的按方案样本。对每个评估时间点的B细胞亚群数据进行分析，找出>50个细胞的亚群。*=治疗组间比较P<0.01。

图2 48周时，在符合方案的人群中，RC与RCB治疗后自身反应性抗核抗体阳性(ANA+)B细胞亚群的重建。A，治疗前和治疗后48周各组ANA+B细胞中B细胞亚群的平均数目。*=P<0.05；**=48周各组间P<0.01。B细胞、ANA+过渡性B细胞和ANA+幼稚B细胞占治疗前和治疗48周时外周血中总B细胞的百分比。每个数据点代表单个患者在每个时间点ANA+移行B细胞(左)或ANA+幼稚B细胞(右)的相对频率，用Fisher‘s精确检验确定P值。

结论:在难治性LN患者中，将贝利木单抗增加到利妥昔单抗和CYC治疗方案中是安全的。这种方案减少了B细胞重建过程中过渡到幼稚B细胞的成熟，并增强了自体反应B细胞的阴性选择。在狼疮性肾炎患者中，利妥昔单抗和环磷酰胺联合贝利木单抗与单独使用B细胞去除治疗策略相比，临床疗效没有改善。

原文出处：

Atisha-Fregoso Y,Malkiel S,Harris KM,et al,Phase II Randomized Trial of Rituximab Plus Cyclophosphamide Followed by Belimumab for the Treatment of Lupus Nephritis.Arthritis Rheumatol 2021 01;73(1)