根据GLOBOCAN数据库显示，新确诊乳腺癌患者数量从2012年的170万飙升至2018年的210万以上。仅乳腺癌就占2018年所有癌症死亡人数的6.6%。值得注意的是，亚洲地区的乳腺癌发病率和死亡率的增长非常迅猛。2018年，亚洲乳腺癌确诊及死亡病例占全球报告病例的40%以上。而与西方患者相比，亚洲患者发病时往往更年轻，肿瘤更多表现为雌激素受体阴性（ER-），人表皮生长因子受体2阳性（HER2+），组织学分级更高，这些特征也被认为是乳腺癌患者脑转移(BM)的重要危险因素。

转移性乳腺癌（mBC）患者中BM的发生率在10-16%之间，HER2+患者中BM的发生率则可能翻倍至22-36%。CNS累及严重影响mBC患者的生活质量和预后，将其总生存期（OS）限制在30个月。曲妥珠单抗可以延长mBC患者的生存期，但约三分之一的mBC患者难以避免中枢神经系统(CNS)疾病的发生。因此，对于HER2+ mBC，特别是脑转移患者，在曲妥珠单抗失败后的治疗策略是必要的。

奈拉替尼是一种不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，在HER2+乳腺癌的不同阶段显示了全身疗效和颅内活性。NALA是一项III期随机试验，评估奈拉替尼+卡培他滨(N+C)与拉帕替尼+卡培他滨(L+C)在接受≥2个HER2指导方案的HER2+转移性乳腺癌(mBC)患者中的疗效和安全性。本文旨在阐述NALA研究中亚洲亚组的分析结果。

在2013年5月-2017年7月期间，NALA研究共纳入了来自28个国家的621名患者。其中，202名患者(N+C, n=104;L+C, n = 98)来自亚洲国家及地区。在这个亚洲队列中，两个治疗组的基线特征相似(表1)。

在亚洲mBC患者中，N+C组的PFS中位数比L+C组长[7.0个月(95% CI 4.9-8.4) vs 5.4个月(95% CI 4.1-5.6);Log-rank P = 0.0011;图1a]。N+C和L+C的PFS Kaplan-Meier曲线在约24周或第3周期时表现出分离。N+C组的中位OS也更长[23.8个月(95% CI 17.7-28.3) vs 18.7个月(95% CI 14.7-21.9)， p=0.1851;图1 b]。

在202名亚洲患者中，N+C组16例(15.4%)，L+C组27例(27.6%)，共43名患者接受中枢神经系统疾病干预。与L+C组相比，N+C组CNS疾病的总累积发病率较低[27.9% (95% CI 10.4-48.7) vs 33.8% (95% CI 21.5-46.5);Gray’s test for equal P = 0.039](图2)，在前18个月，两组间有相当大的差异(表2)。

在基线时可测量疾病的患者(n = 165)中，n +C组的ORR为40.7% (95% CI 29.9-52.2)， L+C组的ORR为32.1% (95% CI 22.4-43.2)(表2)。N+C和L+C组的CBR分别为51.9% (95% CI 40.5-63.1)和40.5% (95% CI 29.9-51.7)(表2)。与L+C相比，N+C组的中位DoR更长[11.1个月(95% CI 6.9-22.9) vs 4.2个月(95% CI 4.1-5.6);P<0.0001]。使用奈拉替尼显著增加了响应时间持续≥12个月的患者比例(45.6% vs . 4.3%)。

奈拉替尼和拉帕替尼的中位治疗时间分别为6.6和5.2个月。虽然奈拉替尼治疗的患者更常减量或保持药量，但接受奈拉替尼治疗的患者中持续≥12个月治疗的比例更高(26.0% vs . 8.2%)。3级TEAE在N+C组的发生率略高于L+C组(53.8% vs 48.0%)。严重不良事件(SAE)在N+C组合L+C组的发生率分别为31.7%和36.7%。

TEAE导致住院和停止治疗的发生率在两组患者中相似。n+C组和L+C组相关住院发生率分别为29.8% (n=31)和34.7% (n=34)。TEAE导致n+C组和L+C组分别有11.5% (n=12)和14.3% (n=14)患者中断治疗。因TEAE接受奈拉替尼和拉帕替尼减剂量治疗的患者分别为7例（6.7%）和5例（5.1%）。

在亚洲亚组中，TATE报告最多的是腹泻、掌跖红斑感觉不良综合征(PPE)和呕吐(表3)。与拉帕替尼相比，奈拉替尼治疗的患者发生3级腹泻的频率更高(25.0% vs 6.1%)，且集中在第一个周期。N+C组和L+C组分别有4例(3.8%)和1例(1.0%)患者因腹泻需减药，在N+C组中有1例导致永久性治疗中断。心脏不良事件在两组中都很少见，每组均报告1例心包积液，N+C组1例心绞痛，L+C组出现1例急性心肌梗死。

综上所述，该研究亚组分析结果表明，HER2阳性晚期乳腺癌接受两种或以上HER2靶向治疗方案失败后的亚洲患者与整个研究人群的疗效特征一致，奈拉替尼+卡培他滨可使她们显著获益，且未见新的安全问题。而对于仅接受曲妥珠单抗治疗的HER2+ mBC患者，奈拉替尼或能提供额外获益。

原文来源：

Ming Shen Dai，et al. Analysis of the pan‑Asian subgroup of patients in the NALA Trial:a randomized phase III NALA Trial comparing neratinib+capecitabine(N+C) vs lapatinib+capecitabine (L+C) in patients with HER2+metastatic breast cancer (mBC) previously treated with two or more HER2‑directed regimens.

Breast Cancer Research and Treatment
https://doi.org/10.1007/s10549-021-06313-5