随着世界人口的老龄化，痴呆症的发病率越来越高。阿尔茨海默病（AD）占所有痴呆症病例的60%-80%，但目前还没有发现可以预防或减慢这种疾病进展的疗法。许多流行病学研究表明，维生素D的缺乏与AD和其他痴呆症有关。然而，与维生素D相关的AD的发病机制仍不清楚。维生素D除了对矿物质和骨骼平衡有众所周知的贡献外，还对发育中的大脑产生神经营养或神经保护作用。

然而，维生素D不是一种维生素，而是一种类固醇激素。像其他类固醇激素一样，维生素D可能引发基因组和非基因组的细胞反应。维生素D的基因组作用是通过与维生素D受体（VDR）结合启动的。更具体地说，维生素D的代谢物1α，25-二羟基维生素D3（或钙三醇）可以与VDR结合。与配体结合的VDR更倾向于与视黄醇X受体（RXR）二聚，以对靶标基因进行转录调节，例如，CYP24A1，一种关键的维生素D分解酶。

目前，已经有很多证据表明维生素D在大脑中发挥基因组作用，VDR已被发现在介导大脑发育和功能的主要脑细胞类型中广泛表达。

同时，维生素D也在大脑中发挥非基因组作用。VDR的非基因组作用是对细胞刺激的快速质膜反应，但似乎不需要VDR-RXR相互作用。VDR还参与异物代谢，与维生素D结合无关。众所周知，可溶性毒性Aβ原纤维会导致AD的神经变性。然而，非基因组的VDR途径是否在AD中发挥作用仍不清楚。到目前为止，大多数研究都集中在调查VDR的遗传变异与AD风险的关系。有一些常见的VDR基因多态性与AD的发病率有关。

最近，研究人员利用死后的人脑、APP/PS1小鼠和细胞培养物调查了VDR在AD中的作用。耐人寻味的是，尽管维生素D在AD患者和小鼠中减少，但海马VDR水平却反过来增加。VDR水平的异常增加被发现与Aβ斑块、胶质增生和自噬体共同定位，暗示VDR在AD发病机制中的非基因组激活。

Aβ42破坏了基因组的VDR/RXR复合物，并诱导形成VDR/p53非基因组复合物。

此外，机制研究显示，Aβ在没有其典型配体维生素D的情况下上调了VDR，并将其异构体结合伙伴从RXR换成了p53。VDR/p53复合物主要定位在细胞膜上，增加了神经元自噬和凋亡。通过化学方法抑制p53, 使VDR转回RXR，逆转了AD小鼠的淀粉样变和认知障碍。

这些结果表明，VDR与p53的非基因组重合是AD进展的关键，因此VDR/p53途径可能是治疗AD患者的目标。

原始出处：

Rai-Hua Lai et al. Non-genomic rewiring of vitamin D receptor to p53 as a key to Alzheimer's disease. Aging Cell (2021).