骨髓增殖性肿瘤 (MPN) 是一种克隆性造血干细胞疾病，其特征是成熟髓细胞的过度输出和白血病转化的固有风险。MPN显示 JAK2 信号传导失调，而JAK2 抑制剂能提供临床益处，但 MAPK 通路信号的补偿激活会阻碍其疗效。因此，必须解决 MAPK 通路信号传导以增强 MPN 中 JAK2 抑制的治疗功效。

在这里，一研究团队假设 JAK2 和 ERK1/2 的双重靶向可以增强克隆控制和治疗效果。他们在Jak2 V617F MPN 小鼠、细胞和患者临床分离株中采用了 ERK1/2 的遗传和药理学靶向。

图 1：ERK1/2 的遗传靶向减轻了 MPN 表型并损害了Jak2 V617F 克隆。

Jak2 V617F 与野生型骨髓 (BM) 的竞争性移植表明，造血中的 ERK1/2 缺陷减轻了 MPN 特征并降低了Jak2血液和造血祖细胞区室中的 V617F 克隆。ERK1/2 消融结合 JAK2 抑制抑制 MAPK 转录程序，使细胞增殖正常化并促进克隆控制，表明双重 JAK2/ERK1/2 靶向作为增强的纠正方法。

图 2：ERK1/2 的基因靶向增强了鲁索替尼对Jak2 V617F 小鼠JAK2 抑制的纠正作用。

图 3：ERK1/2 抑制增加了Jak2 V617F 细胞对 JAK2 抑制的敏感性。

联合药理学 JAK2/ERK1/2 抑制与鲁索替尼和 ERK 抑制剂可减少Jak2 V617F 细胞的增殖并纠正Jak2 V617F MPN 小鼠的红细胞增多症和脾肿大。长期治疗能够诱导克隆减少。在MPL W515L 驱动的 MPN 中，BM 纤维化显着降低，达到 JAK2 抑制剂单药治疗所未见的程度。JAK2 V617F 患者 CD34 ⁺ 的集落形成血液和 BM 在 PV、ET 和 MF 亚群中被联合 JAK2/ERK1/2 抑制呈剂量依赖性抑制。

图 4：ruxolitinib/LTT462 对 JAK2 和 ERK1/2 的双重抑制增强了Jak2 V617F MPN 临床前模型的治疗效果。

图 5：ruxolitinib/LTT462 对 JAK2 和 ERK1/2 的双重抑制增强了MPL W515L MPN 临床前模型的治疗效果。

图 6：JAK2 和 ERK1/2 双重抑制增强了对原代JAK2 V617F 患者细胞的骨髓集落形成和 ERK1/2 靶标激活的抑制。

总的来说，他们的数据表明 JAK2 和 ERK1/2 的双重靶向有效地解决了 ERK1/2 激酶作为致癌信号传导的第二个节点，这保证了 MPN 的抑制。也在这里展示了 JAK2 和 ERK1/2 的双重靶向导致在几种 MPN 环境中的治疗性能增强，因此应该作为 MPN 患者的基于机制的治疗方法来追求。

原始出处：

Brkic, S., Stivala, S., Santopolo, A. et al. Dual targeting of JAK2 and ERK interferes with the myeloproliferative neoplasm clone and enhances therapeutic efficacy. Leukemia 35, 2875–2884 (2021). https://doi.org/10.1038/s41375-021-01391-2.