肺栓塞是各种栓子阻塞肺动脉或其分支导致肺循环和右心功能障碍的临床综合征，包括肺血栓栓塞症（PTE）、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞等，其中PTE最常见。引起PTE的血栓主要来源于下肢深静脉血栓形成（DVT）。研究显示，PTE的病死率很高，7d全因死亡率为1.9%～2.9%，30d全因死亡率为4.9%～6.6%。

 

急性PTE治疗过程中，常出现血小板减少，从而引起出血或血栓等并发症，临床上需注意鉴别血小板减少的病因。

 

（一）其他类型血小板减少症

 

（1）血栓性血小板减少性紫癜

（2）免疫性血小板减少性紫癜

（3）药物、感染等所致的血小板减少

（4）多种混杂因素情况下的血小板减少

（5）EDTA诱导的血小板聚集

 

对于有肝素接触史的患者，应警惕肝素诱导血小板减少症（HIT）。

 

（二）肝素诱导血小板减少症（HIT）

 

HIT为免疫性疾病，是肝素类药物的少见严重并发症，以血小板计数减低及栓塞并发症为主要表现。普通肝素（UFH）引起HIT的发生率为1%～5%。低分子肝素（LMWH）由具有抗血栓形成和抗凝作用的普通肝素解聚而成，与普通肝素的抗凝作用相仿，但低分子肝素引起出血和HIT的发生率较低。

 

1.HIT的形成机制

 

肝素与血液中血小板因子4（PF4）结合形成PF4-肝素复合物（PF4-H），进而刺激免疫细胞，促进HIT抗体产生，即PF4-H抗体。HIT抗体再次与PF4-H结合后形成免疫复合物，从而激活血小板表面受体，使血小板活化，促进附壁血栓形成。同时，HIT抗体会持续刺激单核细胞，使其释放组织因子，进一步加重凝血紊乱。

 

2.HIT的危险因素

 

肝素治疗时间>5d、使用普通肝素、女性、全身性炎症、接受外科手术等。

 

3.HIT发生时间

 

最早可在接触肝素后24h内出现，一般发生在应用肝素后的第5～14d内，也可发生在应用肝素后100d内。若不及时诊治，可继发致命性血栓或出血。

 

4.HIT的诊断

 

主要基于临床表现及实验室检查，即4Ts评分和抗体检测。

 

4Ts评分系统

 

（1）4Ts评分为低度临床可能性（≤3分），可基本排除HIT；

 

（2）4Ts评分为中度及高度临床可能性，建议进一步完善HIT抗体检测；

抗体检测包括混合抗体（IgG、IgA、IgM）检测和IgG特异性抗体。

 

HIT混合抗体诊断特异性较低，但敏感性较高，仅可用于排除诊断；IgG特异性抗体诊断的特异性较高，在设定合理临界值的基础上，结合4Ts评分可诊断。

 

（3）HIT抗体检测阴性时，可排除HIT；

 

（4）4Ts评分为中度临床可能性（4～5分）及高度临床可能性（6～8分），IgG特异性抗体呈阳性，可确诊HIT。

 

5. HIT的抗凝治疗

 

（1）HIT患者一经诊断或高度怀疑应立即停用肝素；

 

（2）HIT治疗分为初始治疗阶段和维持治疗阶段；

 

初始治疗阶段：主要是胃肠外给药的阿加曲班、比伐芦定和磺达肝癸钠。

 

维持治疗阶段：多以华法林替代，个别情况下（如孕妇）可使用磺达肝癸钠。当血小板计数≥150×109/L时，可启用小剂量华法林。胃肠外非肝素抗凝药与华法林重叠至少5天，直至达到目标INR（国际标准化比值）。

 

阿加曲班是一种合成的肽类小分子凝血酶抑制剂，与凝血酶活性部位结合发挥抗凝作用，在肝脏代谢，药物清除受肝功能影响明显，可用于HIT或怀疑HIT患者。

 

比伐芦定是直接凝血酶抑制剂，其有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段，通过直接并特异性地抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用，作用短暂（半衰期25～30min）而可逆，可应用于HIT或怀疑HIT的患者。

 

磺达肝癸钠是一种新型人工合成类Xa因子抑制剂，主要经肾脏排出，肾功能不全时应根据肌酐清除率（CrCl）调整剂量。磺达肝癸钠微量通过胎盘屏障，对胎儿一般无危害。

 

华法林是维生素K拮抗剂，起效缓慢，至少需要3～5 d才能起到抗凝作用。

 

6.HIT治疗疗程

 

（1）HIT不伴血栓形成，建议抗凝治疗至少4周；

 

（2）HIT伴血栓形成，建议抗凝治疗至少3个月。

 

PTE合并血小板减少的诊断与治疗相对复杂，临床医生首先应明确血小板减少的病因，综合考虑，以实现更有效的治疗。

 

参考文献：

[1]张云霞, 谢万木, 翟振国. 2018版中国《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》解读之一:指南概述[J]. 中国实用内科杂志, 2018,038(010):923-925.

[2]中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组, 中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会, 全国肺栓塞与肺血管病防治协作组. 肺血栓栓塞症诊治与预防指南[J]. 中华医学杂志, 2018, 98(14):28.

[3]何承.低分子肝素治疗102例肺栓塞发生血小板减少8例报道并文献复习[J].临床肺科杂志,2012,17(5):899-899.DOI:10.3969/j.issn.1009-6663.2012.05.063.

[4]杨苏乔. 《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》解读——关于VTE治疗的更新[J]. 中国医刊, 2018,53(10):3.

[5]徐春苗.肝素诱导的血小板减少症(HIT)抗体在妊娠期患者HIT中的临床诊断效能[J].临床医学研究与实践,2021,6(36):113-114+178.DOI:10.19347/j.cnki.2096-1413.202136036.

[6]中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会, 《中华医学杂志》编辑委员会. 肝素诱导的血小板减少症中国专家共识(2017)[J] . 中华医学杂志,2018,98 (6):408-417. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.06.003