尽管治疗取得了进展，但由于复发率高和耐药性的发展，复发性多发性骨髓瘤 (MM) 仍然无法治愈。MM 的复发和进展是由恶性浆细胞 (PC)内遗传变化的积累驱动的。目前已在 50% 的新发患者和 70% 的复发性多发性骨髓瘤 (MM) 患者中检测到致癌激活的 RAS 突变

最近的研究表明 Erk1/2 和 CDK4/6 抑制剂在转移性复发癌症中的高效力，一研究团队假设同时针对RAS / MAPK包括 Erk1/2 和 cyclin-Ds 在内的通路分子可增强 MM 细胞毒性并最大限度地减少副作用，他们使用 MM 的体外和体内临床前模型检查了 Erk1/2i、CDK4/6i 和 Erk1/2i + CDK4/6i 治疗效果。

图 1：Erk1/2i + CDK4/6i 对 MM 细胞系和 HD-PBMC 的影响

图 2：Erk1/2i + CDK4/6i 对 MM 细胞的协同细胞毒作用

他们的研究显示了 Erk1/2i + CDK4/6i 在 MM 细胞中的强协同 (IC < 0.5) 细胞毒性。Erk1/2i + CDK4/6i 以剂量依赖性方式处理使 MM 细胞处于 G0/G1 期并激活线粒体凋亡信号传导。

图 3：Erk1/2i + CDK4/6i 处理触发细胞周期停滞并诱导细胞凋亡

图 4：ERK1/2i + CDK4/6i 对 MM 细胞系中基因和蛋白质表达的影响

图 5：Erk1/2i + CDK4/6i 降低 MM1.S-Luc ⁺异种移植体内模型中的肿瘤负荷。

图 6：Erk1/2i 和 CDK4/6i 对原代 MM 细胞（A 1、B1、B3）的影响。

图 7：ERK1/2i + CDK4/6i 对与或不与 BMSC-CM 共培养的原代 MM 细胞的影响

图 8：基于基因特征的方法确定了与 Erk1/2i + CDK4/6i 治疗相关的靶标

研究表明，Erk1/2i + CDK4/6i 治疗诱导抑制 Erk1/2 和 CDK4/6 信号传导中的关键靶分子，例如 c-myc、p-RSK、p-S6、p-RB 和 E2F1，表明了这些抑制剂的靶向活性。证明了联合疗法在广泛浓度下对遗传异质性和耐药性 MM 细胞系和患者细胞的协同细胞毒性。确定了与 Erk1/2i + CDK4/6i 治疗相关的基因特征，包括 SNRPB 和 SLC25A5基因，这些基因分别参与 RNA 加工和线粒体代谢。

总体而言，这项研究为 Erk1/2i + CDK4/6i 联合临床试验提供了临床前框架，以靶向 Ras+CDK 通路改善 MM 患者的预后。

原始出处：

Adamia, S., Bhatt, S., Wen, K. et al. Combination therapy targeting Erk1/2 and CDK4/6i in relapsed refractory multiple myeloma. Leukemia (2022). https://doi.org/10.1038/s41375-021-01475-z