每经记者：滑昂 张潇尹 每经编辑：文多

11月2日，国家药监局官网放出一条重磅消息，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病的国产创新药甘露特钠胶囊（商品名“九期一”），被有条件批准上市。这也是全世界17年来，再次有阿尔茨海默病新药上市。

包括辉瑞、强生、葛兰素史克等巨头在内的一众跨国药企，曾集体在阿尔茨海默病药物上折戟，烧钱百亿却无功而返。目前，全球有约5000万阿尔茨海默病患者，只能依赖5款“老药”。

《每日经济新闻》记者注意到，九期一研发历时长达22年。北京大学分子医学研究所所长、《新英格兰医学杂志》副主编肖瑞平认为：“（研发耗时长）这个一点都不稀奇，平均做一款新药，即使在欧美发达国家也要14.7年，它如果能解决成千上万患者的生命问题和疾苦问题，那也是值得的。”

已有患者前来询问

阿尔茨海默病（AD），多发于老年或老年前期。据国际阿尔茨海默病协会数据，2018年全球约有5000万名患者。在我国，目前阿尔茨海默病患者约1000万人。

但如此庞大的患者群体，在临床上的用药选择却不多。广东三九脑科医院神经内六科主任胡运新告诉《每日经济新闻》记者，目前国内用于治疗阿尔茨海默病的药物，主要包含胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂两大类。涉及药物包括多奈哌齐、卡巴拉汀、美金刚和加兰他敏4款。

在美国，FDA批准可用于治疗阿尔茨海默病的药物只比国内多一款他克林。“但这些药物，都只能缓解阿尔茨海默病的症状，不能治愈。”胡运新介绍说。

因此，九期一11月2日获批后，胡运新很快就在医院里遇到了前来询问新药的患者。

“确实，之前的药物，对改善阿尔茨海默病在记忆力衰退方面的效果不是很理想。大家总是很期待，能真的出现一个可以从根本上改善阿尔茨海默病的药物。”胡运新向《每日经济新闻》记者说道。

公开资料显示，九期一研发始于1997年，这是一款研发周期长达22年的国产创新药。“它如果能解决成千上万患者的生命问题和疾苦问题，那也是值得的。”11月3日，北京大学分子医学研究所所长、《新英格兰医学杂志》副主编肖瑞平对该药评价道。

巨头折戟新药研发

庞大的患者群体带来了巨大的市场需求。国际阿尔茨海默病协会的估算是，2018年全球阿尔茨海默病的医护总成本为1万亿美元，到2030年，将上升至2万亿美元。这也让中外生物制药企业纷纷瞄准阿尔茨海默病进行新药研发。《第一财经》2018年的报道中提到，全球阿尔茨海默病药品研发成本超过2000亿美元。

但巨大的研发热情并没有换来想象中成批的新药上市。国内医药论坛“同写意”统计称，全世界范围内于2000年后终止的阿尔茨海默病新药研究已经超过30个，其中半数以上在研药物因为没有达到临床试验主要终点（专业术语，指主要结局指标）而宣告失败。这其中，包括辉瑞、强生、葛兰素史克、礼来等在内的巨头都曾“踩雷”。

另据国际阿尔茨海默病协会《2018年世界阿尔茨海默病报告》，1998年后，已有100多次基于阿尔茨海默病的新药开发尝试，但只有4款药物（疗法）被认可。

这其中，美国药企渤健公司（Bio-gen）迎来过一次“峰回路转”。2019年10月22日，该公司与其合作伙伴日本卫材（Eisai）宣布，重启阿尔茨海默病治疗药物阿杜卡单抗（Aducanumab）的研发，并拟于2020年初向美国FDA提交上市申请。而在2019年3月，上述两家公司曾宣布研发因临床试验数据不佳终止。

国内药企方面，《每日经济新闻》记者梳理发现，除了绿谷制药此次获批的新药九期一，国内还有其他公司也在开展研究。中国科学院上海药物研究所官网显示，抗阿尔茨海默病新药氟诺哌齐获批进入临床研究，该项目已与江苏康缘药业股份有限公司达成合作协议，实现了成果转让。

新华制药的公告也显示，2018年1月，新华制药与沈阳药科大学签订了技术开发（委托）合同，开展阿尔茨海默病创新药物OAB-14及制剂开发。

不过，受制于研发投入大、研发成功率低等因素，当前国内药企对阿尔茨海默病的布局依旧以原料药和仿制药为主。2018年6月，京新药业宣布公司旗下重酒石酸卡巴拉汀胶囊获批，该药物为诺华制药卡巴拉汀的首仿药。此外，还有一些药企通过仿制多奈哌齐片打入阿尔茨海默病药物市场，记者查询发现，海正药业、蓝丰生化、圣济堂等药企均有与多奈哌齐片相关的产品。

11月4日开盘后，受九期一获批上市消息的影响，阿尔兹海默病概念股大涨，蓝丰生化、京新药业涨停。

“与众不同”的九期一

上文提到的渤健公司，在宣布与合作伙伴重启阿尔茨海默病新药研发后，两家公司股票都顺势上涨。但外界质疑，原本数据不佳的临床试验为何后来又出现了差异？

《每日经济新闻》记者注意到，按照渤健公司在其官网的表述，阿杜卡单抗此前有两项名为ENGAGE（1638例患者）、EMERGE（1647例患者）的III期临床试验，已于2019年3月停止，但并非所有入组患者都完成了预期治疗。此后，陆续又有新的入组患者继续按设计完成了18个月的完整治疗。基于新的、更多的数据来源，让EMERGE组达到了其预先设定的主要终点。此外，接受高剂量阿杜卡单抗治疗的患者身上，也体现出了更佳的数据。

“就算我们接受这个本身就很牵强的解释，那也意味着阿杜卡单抗（Aducanumab）是一个非常难以驾驭的药物——必须用足够的量才有效，用得稍微少一点可能就完全没用甚至还有害。”浙江大学生命科学研究院教授王立铭在科普平台“知识分子”上发表文章如此表示。

而九期一在经历获批上市后的赞誉后，也遇到一些学术上的不同声音。与此前上市的任何一款阿尔茨海默病药物不同，九期一是世界首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药，且药物本身属于低分子酸性寡糖化合物。这样的药物机理让九期一显得过于“与众不同”。

“这款药物的动物实验结果发表在Cell Research上，提出机制可能是通过靶向肠道菌群，影响大脑，降低神经炎症。然而在人类试验中，我们没有看到降低神经炎症的任何数据。”微博认证为“科学松鼠会成员/果壳网生物领域达人”的“冷月如霜”在个人平台上写道。在这位“冷月如霜”看来，“上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究”是国家药监局对九期一批准有条件上市的原因之一。这样的观点，在众多质疑九期一的声音中，颇具代表性。

对于“有条件获批上市”，九期一主要发明人、中国科学院上海药物研究所学术所长耿美玉此前接受媒体采访时解释道：“‘有条件’审批是因为在新药申报资料中，关于大鼠长期致癌性试验正式报告没有提交，但是试验已经完成，统计结果也已全部完成。”

但一位医药行业分析师告诉《每日经济新闻》记者，在还没看到进一步临床数据的前提下，如果学术界之后有非常大的反弹，或将影响药品前景。

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