糖尿病患者在诊断时如果血糖未能及时控制，过早的暴露于高糖毒性之中，相关的并发症发生风险就会成倍增加（图1）[1]，多项大型研究证实早期强化降糖、血糖达标能带来长期获益，2019年更新的各国权威指南也指出，临床上需要从保守降糖治疗转为更加积极的治疗模式，对此临床医生是怎么看的呢？

带着这个问题，“合享沙龙”新的一期邀请了来自湖南、湖北、安徽和江西18位内分泌科主任齐聚美丽星城长沙进行了激烈的讨论。大会由中南大学湘雅二医院院长周智广教授主持，江西省人民医院霍亚南教授和中南大学湘雅二医院李霞教授从国内外权威指南和循证证据出发，详细解读了早期强化降糖的意义。

图1 血糖值与糖尿病相关的并发症发生风险的关系

VERIFY研究的启示

早期强化降糖治疗减少降糖波折，延长获益

霍亚南教授指出，说起早期联合，必须要提到UKPDS研究，它是第一个关注新诊断患者，严格血糖控制对远期并发症影响的研究，该研究的发布也奠定了二甲双胍作为一线治疗路径的基础，也是糖尿病史上的突破性研究[2]。

UKPDS之后，也陆续开展了其他的强化治疗研究，大家都是想探讨血糖控制与并发症的关系是什么？但UKPDS获益最显著，对比发现，只有UKPDS研究纳入的是新诊断患者，而其他VADT\ACCORD研究纳入的是病程超过10年以上，且有半数患者已经合并血管病变，所以说明，如果希望患者在未来有好的心血管获益，就要尽可能早的进行早期的血糖管理[3-4]。

终于，在今年9月欧洲糖尿病协会年会（EASD2019）上公布了首个探讨口服药早期联合策略对新诊2型糖尿病（T2DM）长期疗效的VERIFY研究结果。

该研究大胆地纳入了糖化血红蛋白（HbA1c）6.5%-7.5%的新发T2DM患者，评价了早期二甲双胍联合维格列汀对比二甲双胍单药阶梯治疗对于这类患者长期血糖控制效果的影响，研究结果发现[5]：

早期二甲双胍联合维格列汀治疗，可显著减少起始治疗失败相对风险达49%，即使第二阶段所有患者都使用联合治疗，仍可显著减少治疗失败（起始胰岛素治疗）相对风险达26%。

二甲双胍单药治疗组治疗失效时间中位值为3年，早期二甲双胍联合维格列汀治疗组治疗失效时间中位值为5年，患者多获得了2年血糖良好控制的时间。

早期二维联合治疗组与二甲双胍单药阶梯治疗组长期治疗安全性和耐受性相当，不增加低血糖发生风险。

在整个研究过程中，不论是以HbA1c＜7%，还是HbA1c＜6.5%的标准，甚至是HbA1c＜6.0%的标准，早期联合治疗组的血糖控制率均高于二甲双胍单药阶梯治疗组。

图2 不同HbA1c目标值患者达标的比例

从研究结果来看，与单药阶梯治疗相比，早期强化降糖治疗可以减少因为降糖不佳，造成的β细胞反复暴露于高糖毒性之中。

此外，本研究对于探索性心血管终点事件的结论是：早期联合治疗组，心血管安全性良好[5]，但跟近几年发表的大型CVOT研究入组的患者类型有所不同，新诊断患者由于病程较短，CVOT\CKD的风险本身相对较小，但是从治疗趋势而言，还是可以看出早期联合治疗组，相对的风险还是会低一些，这跟良好的血糖控制，不增加体重和低血糖是息息相关的。

强效联合降糖，对的“CP”也很重要

李霞教授提到我国糖尿病管理目前遇到的一个很大问题是药物依从性低，而用药依从性差是血糖控制不佳的重要原因之一，因此提高依从性将有助于改善血糖控制并改善结局 [6-7]。

此外，在她的分享中提到糖尿病指南不断更新推动血糖管理趋向于4S化，即：

Strong：实施个体化血糖控制目标；单药治疗3个月血糖控制不佳患者，尽早启动强化治疗方案，基线HbA1c≥7.5%的患者，建议起始联合治疗，以尽快解除高糖毒性。

Safe：优先选择低血糖发生风险低、体重增加少的治疗方案。

Simple：选择具有互补性的药物联合用药，治疗方案尽可能简单。

Saving：治疗方案的选择需考虑总治疗费用

在VERIFY研究中采用的是二甲双胍联合维格列汀，两种药物在机制上可达到互补的效果。在临床试验中，疗效、安全性同样得到了证实[8-10]。维格列汀联合二甲双胍(50/1000mg)24周，显著降低初诊患者HbA1c达1.8%，血糖达标，降低新诊断患者空腹血糖达2.63mmol/L。两药组成的单片复方制剂更因为简化治疗，显著提高了患者长期依从性（高达88.8%）[11]，而且日治疗费用低于同等剂量的单药自由联合之和，在与其他复方制剂（西格列汀/二甲双胍）的比较中，降低空腹血糖（FPG）也更优[12]，更值得欣喜的是维格列汀/二甲双胍固定复方制剂被纳入了2019年医保目录，满足了当前血糖4S化管理需求。

会后讨论：突破性的研究会影响临床治疗思维除了两位教授的分享，在讨论环节来自4个省市的内分泌科医生分别表达了自己的看法。多位医生表示，过去大家对HbA1c 6.5%-7.5%的治疗观念不一致，对于这部分患者临床常常采用饮食加单药治疗，VERIFY研究探讨了早期联合治疗的必要性，可喜的是，该研究取得了预期的结果，这点非常鼓舞人心，让他们备受启发，未来在治疗这类血糖并不是那么“高”的患者时，会将早期强化治疗这个策略考虑进去。

还有医生表示，第一个阶段失败后转入第二阶段，原来早期联合治疗的患者还能降低治疗失败相对风险26%，对此感到非常欣喜，由此他提出一个质疑，如果没有对合适的患者使用早期强化治疗，那这26%的风险是不是归咎于他自己？另外，也有医生表示，探索性终点目前是有比较好的趋势，但对未来5年、10年的结果更期待。

对于研究中提到的维格列汀/二甲双胍（二维）联合方案，有医生觉得该联合对他在临床中遇到的空腹高血糖比较难管理的患者有更好的作用，而且固定复方制剂对患者的依从性管理确实得到了实质性的帮助。糖尿病管理工作纷繁复杂，除了用药还有生活方式及饮食管理等，但这些往往受到太多因素干扰，比如患者职业，同时对自律性要求也很高，此时需要更积极的降糖手段予以弥补。若起始

二甲双胍单药高剂量，不少患者又会因胃肠道不耐受中止治疗，早期二维很好的解决了这个难题，加上这一药物已经进入医保，用药还是比较便利。

另外，对于血糖4S管理策略也有医生阐述了自己的看法，觉得该准则简明扼要不仅适用于医生，还可方便于与患者之间的有效沟通。

最后，在意犹未尽的讨论中周智广教授进行了总结。自从中国T2DM防治指南将HbA1c控制目标调整到7%，中国糖尿病患者血糖控制现状调查结果似乎不太理想了；从并发症方面来看，索罗门教授近期发表的研究表明，IFG、IGT与已神经病变已有关。

VERIFY研究提出，控糖宜早期、联合、严格，并证实可以带来更为稳定和持久的血糖控制，塑造了全新的降糖理念，是一个里程碑式的研究。伴随着VERIFY的问世，以及后续更多结果的公布，未来有望影响指南与临床。

参考文献：

1、Therapeutic Inertia and the Legacy of Dysglycemia on the Microvascular and Macrovascular Complications of Diabetes. Diabetes Care. 2019 Mar;42(3).

2、10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine. 2008, 359(15).

3、Intensive Glucose Control in Patients with Type 2 Diabetes—15-Year Follow-up. New England Journal of Medicine, 2019, 380(23).

4、The ACCORD Study Group. Nine-year effects of 3.7 years of intensive glycemic control on cardiovascular outcomes. Diabetes Care 2016;39:701-8.

5、Del Prato S et al, Diabet Med. 2014, 31: 1178-84.Matthews DR et al. Diabetes Obes Metab. 2019, 21(10):2240-47.

6、潘长玉,等.中华内分泌代谢杂志.2011,27(8):625-31.

7、 Aloudah NM, et al. PLoS One. 2018 Dec 11;13(12):e0207583.

8、Bosi E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(5):506-515.

9、Rombopoulos G, et al. Int J Endocrinol.2015:251485.

10、Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007;30(4): 890-895.

11、Simon D, et al. Diabetes Ther. 2014: 5: 207-224.

12、Göke R., et al. Diabetes Metab. 2015 Jun;41(3):244-7.