今天Aptose Bioscience 宣布其多激酶抑制剂Luxeptinib (曾用名CG-806)在一个急性骨髓性白血病（AML）的早期临床产生一例完全应答。这个一/二期临床预计招募80位患者，主要目的是研究该药物在这个人群的毒副作用和耐受剂量。这例CR出现在一日两次450毫克组，但没有公布其它信息。因为AML是控制最差的血液肿瘤、产生CR并不常见，受此消息影响今天APTO上扬60%。

药源解析

Luxe本来是作为可逆BTK抑制剂开发、主要用途是慢性白血病，但到目前为止在这个赛场还是个替补门将。BTK抑制剂是慢性白血病的一个重要突破，但主要药物都是共价抑制剂、存在一些理论上的问题。首创药物Imbruvica本是一个筛选化合物的所谓工具化合物，但被Pharmacyclic开发成一个重磅药物。这个产品的一半权益被强生以10亿美元收购、另一半则在几年后被艾博维以210亿美元收购，可见即使临床确证之后还有很多人大大低估了这个产品的潜力。

共价化合物的一个潜在问题是所谓的脱靶副作用。小分子药物与靶点通过分子间相互作用结合，为了避免与不相干靶点结合药物设计通常根据目标靶点结合腔的特色采用多点弱结合策略、这样只有所有分子片段都存在的情况下才会结合。共价化合物则依赖一个主要的弹头、其它片段只起辅助作用。这种球星战术的好处是不需要太多工作优化辅助片段，代价是弹头部分经常过于自我膨胀和很多靶点结合。虽然共价药物自古有之，但最近激酶抑制如EGFR和BTK抑制剂的巨大成功令大家基本忽略这个策略的潜在危险。

但即使是肿瘤这样严重疾病脱靶副作用患者有时也无法承受，Luxe因此应运而生。遗憾的是Luxe和其它可逆BTK抑制剂一样在慢性白血病并未显示什么优势，倒是在AML找到第二春。具有讽刺意味的是这个疗效来自Luxe原来想避免的脱靶副作用，这个疗效不会是因为抑制BTK、而是Flt3。Flt3变异在AML很常见（~30%），已经有多个Flt3抑制剂上市用于AML。不过更有讽刺意味的是从这些化合物结构看它们除了Flt3也很可能抑制其它激酶、尤其首创药物米哚妥林是激酶恶霸十字孢碱的直系亲属，难以想象选择性会好到哪去、所以真正的靶点是谁还不好说。Flt3是个细胞因子受体激酶、在正常免疫细胞更新中有重要功能，其配体Flt3L最近被用来吸引树状细胞进入TME而强化免疫应答。

脱靶活性是小分子药物与生物药的一个主要区分之一。像今天这种意外收获虽然时有发生，但更多时候脱靶活性带来的是灾难。半数小分子药物临床失败是因为不够专一、也是最让人不省心的地方，三期临床不结束谁也不能保证不出现绯闻、上市后出事也不罕见。选择性差也令很多药物的分子机制模糊、开发过程主要靠猜。比如辉瑞的主要重磅药物Lyrica一开始作为伽马丁酸转氨酶抑制剂设计、但后来发现激活谷氨酸脱羧酶活性是动物疗效来源，再后来说真正原因是阻断一个钙离子通道。默沙东的重磅药物Zetia本是按胆固醇乙酰转移酶抑制剂开发，后来发现疗效来自抑制胆固醇吸收。另一类更重磅药物他汀虽然靶点没出错，但抑制HMGCoA还原酶并不能抑制胆固醇合成。因为负反馈机制会增加该酶表达，真正起效的是因为LDL受体的内化。但激酶以其家族成员众多、长相高度一致是脱靶活性的重灾区，和激酶有一比的是中枢药物、比如最近有研究发现百忧解之类的抑郁药是通过受体激酶TRKB起效。