肿瘤新药开发是各大制药公司的主要角逐市场，自身免疫疾病也开始成为热门领域，而作为目前全球第一大致死疾病，占死亡因素的1/3的心血管疾病（CVD）新药的开发，却是脚步放缓，进入瓶颈。

5月22日，2021DIA年会现场，针对目前心血管领域药物研发的痛点和难点，多位行业人士分享了自己的观点。

心血管新药批准减少

在过去的20年里，不少心血管疾病药物都取得了很大进展，在1980年代时，心血管新药在FDA批准的新药中约占25%，肿瘤仅占10%。CVD药物中重磅炸弹药物也多诞生于这个时期，包括成为降胆固醇并防止动脉粥样硬化的标准疗法的他汀类药物，成就了重磅炸弹药物——辉瑞的lipitor、默克的Zocor和阿斯利康的Crestor。

随着这些药物专利到期，大量仿药进入市场使得更多的患者得到了更好的治疗，在此之上开发新的药物来证明额外的收益非常困难。近10年来，从2012-2020年FDA批准上市新药的数量看，心血管新药在所有适应症中占比低于10%，远低于肿瘤新药。

想要开发新的药物来取代他汀类药物几乎不切实际，且不说靶点的概念是否能成功，例如胆固醇酯转运蛋白（CETP）曾认为饮可以提高HDL水平而认为是降脂的理想靶点，但从监管当局对CVD药物安全性风险容忍度极低，除了需要达到设定的疗效外，还需要证明能显著降低心血管事件结局，罗氏、礼来、默沙东等公司都先后放弃了这一靶点的开发。

图1 FDA批准新药中心血管新药的占比越来越低

而据北京大学第三医院药物临床试验中心主任李海燕介绍，相较于肿瘤领域临床试验，早期心血管疾病领域临床试验数量较少：

心血管药物研发挑战与机遇并存

考虑到成本、难度、试验注册要求以及市场上现有药物的疗效，有制药公司放弃创新曾经一度占据主导地位的药物种类，赛诺菲就是其中一个，赛诺菲在心血管领域曾是巨无霸，波立维（硫酸氢氯吡格雷片）、依诺肝素和Praluent等都是重磅炸弹产品。但在2019年6月20日宣布，赛诺菲放弃心血管业务，将重心聚焦至癌症、免疫学、罕见病、疫苗领域。

心血管市场是否还值得重点开发成为问题。心血管新药开发面临的很多挑战，除了疾病本身病理复杂之外，监管部门的态度也有别于目前发展迅猛的肿瘤治疗，难以通过替代终点证明临床获益，安全性要求也很高，难以获得优先审查、加速审评等资格，使得临床试验需要花费更长的时间和更大的患者人群。对于患者人群，心血管患者对于新药的接受程度也不如肿瘤患者高，治疗指南也更为保守。

对于国内心血管新药临床研发面临的主要问题，国家药监局药品审评中心王水强归纳为以下几点：

1、国内原研新药：新药研发成本不断攀升，成功率低，部分企业未综合考量并及时发现临床试验中的问题，盲目开展试验。

2、国外已上市药物：（1）缺乏/有限的中国人群研究数据；（2）基于已有数据，无法对药物是否具有种族差异进行评价；（3）无法对药物用于中国人群的疗效、安全性进行评价；（4）PK、PK-PD种族差异；（5）中国参与国际多中心临床试验，中国亚组数据与全球总体结果不一致；（6）疗效、安全性有种族差异。

3、国外原研新药IND：（1）中国未参与该类药物的早期临床研发；（2）开展国际多中心临床试验时，未充分考虑不同区域的问题；（3）在中国NDA注册面临难题。

对此，王水强也给出了相应建议：

1、国产原研药：开展临床试验应严格遵照ICH指南和其他临床试验指南等，注重临床试验方案，确保设计质量，定量方法可以在方案设计和结果分析中发挥独特作用；临床研究要确保系统性（包含耐受性、安全性、药代动力学、药效学、剂量探索、确证等研究）；对临床试验的关键节点进行分析，就临床研究中的重大决策、重要科学问题、关键技术问题等及时与药审部门进行沟通交流；开展确证性临床试验。

2、国外原研新药：计划将来要在中国注册的新药，鼓励中国参与早期临床研发；关注各阶段的临床研究数据，包括PK、PD数量，剂量探索和确证性临床试验；在进行国际多中心临床试验方案设计阶段，应预先考虑区域因素，注意种族差异，并就试验设计关键内容进行沟通；力争新药的全球同步应用，尽快为中国患者提供有效、安全的药物。

虽然挑战不断，但针对目前CVD市场的新药开发，似乎正在进入一个转折点，一是通过从对心血管事件结局的临床试验的结果中，挖掘现有药物可能的新增适应症，这就包括SGLT-2抑制剂在心衰的开发。另一种是寻找更精准的靶点以更好地定义更小的目标患者人群，这样会将目前动则上万患者的试验规模缩小，很多公司开发基因疗法也加速了对CVD精准治疗的推动。当心血管新药临床开发不再是“豪赌”，可能也会吸引更多新药用于在CVD的开发。

总而言之，目前心血管新药上市的减慢，是挑战，也是新的机遇。