如今，肿瘤免疫疗法已进入研究爆发期，自从 ipilimumab 成为美国FDA批准的第一款免疫检查点疗法（immune check-point blockade therapy，ICB therapy）用药后，肿瘤免疫疗法的一大重要分支 ICB疗法便进入了发展黄金期，针对PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点的抑制剂迅速走入人们的视野，在治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等方面得到了长足的进步，也为癌症患者们带来了新的希望。

值得注意的是，目前研究显示，在患有黑色素瘤、非小细胞肺癌以及肾癌的患者中，仅有不到30%的人群能够通过这些抑制剂得到良好的治疗，而患有其他癌症的患者们则对ICB疗法无法产生有效应答。科学家们必须开拓新的思路解决这一问题，才能在攻克癌症难题上更上一层楼。

近日，来自中国科学院、中山大学、哈佛医学院、塔夫茨大学、马里兰大学等高校的中美科学家们，在 Science 上联合发表题目为“Reactivation of the tumor suppressor PTEN by mRNAnanoparticles enhances antitumor immunity in preclinical models”的研究文章。

研究提出了为肿瘤免疫疗法保驾护航的新方向——通过脂质聚合纳米颗粒将 PTEN mRNA递送进肿瘤细胞内，可以有效诱导肿瘤细胞自噬，并通过释放损伤相关模式分子（damage-associated molecular patterns，DAMPs）来触发细胞死亡相关免疫的激活，从而提升ICB疗法的疗效。

研究指出，PTEN基因是一种目前被广泛研究的肿瘤抑制基因，它能够直接参与抗肿瘤免疫系统的调节。很多临床数据已经表明，PTEN的缺失与肿瘤部位T细胞浸润减少以及PD-1阻断治疗的不良反应或耐药性显著相关。为探究其中的关系，研究人员以PTEN缺失的前列腺癌细胞和PTEN变异的黑色素瘤细胞为研究对象，采用目前火热的mRNA技术和脂质聚合纳米颗粒递送方式进行了系统研究。

研究人员首先开发了一种脂质-聚合杂化纳米颗粒（NP）平台，并对脂质纳米颗粒在PTEN mRNA 封装以及维持递送稳定性等多方面进行了严格的验证，被封装好的 PTEN mRNA 被命名为mPTEN@NPs。

接下来便是试验阶段，研究人员首先进行了体外试验，将样本分为4组，分别为控制组、未封装的PTEN mRNA、无PTEN mRNA的脂质纳米颗粒以及mPTEN@NPs。接着，采用蛋白质印迹法（Western-blot）来确认PTEN的激活是否能够诱导肿瘤细胞的自噬。结果显示，mPTEN@NPs疗法的使用导致了自噬标志物LC3-II以及p62蛋白的增加，这表明，mPTEN@NPs 能够诱导自噬体的形成，并可导致其在细胞内的积聚。

同时，试验验证了研究人员关于PTEN能够诱发DAMPs释放的猜想，其结果表明，自噬体的积聚也导致了DAMPs以及肿瘤抗原的释放与增加，从而引起了肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）。