作者： 小米虫

神经病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是由躯体感觉系统损伤或疾病导致的疼痛，可分为周围神经病理性疼痛和中枢神经病理性疼痛，临床上以周围神经病理性疼痛较为常见。神经病理性疼痛一直是困扰人类的医学难题，目前一线治疗主要以抗抑郁药、抗癫痫药和加巴喷丁类药物为主，曲马多和辣椒素被列为二线治疗药物，强效阿片制剂和A型肉毒毒素被列为周围性神经病理性疼痛的三线治疗药物。此外，还有几种药物的主要适应症不是疼痛症状，而是随后被发现具有镇痛特性，故用于疼痛的治疗，所以被归类为辅助性镇痛药。

神经病理性疼痛的发病机制复杂，包括外周敏化、中枢敏化和中枢下行抑制性调控改变等。具体来说，外周伤害性感受器接受物理、化学和各种机械刺激，通过脊髓背角传到大脑，此通路为伤害性信息的上行传导通路，在大脑皮层形成痛感，大脑皮层各种核团再通过调节下行通路来缓解疼痛。现阶段神经病理性疼痛的药物发现主要依赖于药物开发的线性模型，即选择药物靶点→高通量筛选鉴定先导化合物并确定候选化合物→临床前研究(包括药理学、毒理学、药代动力学检测和制剂开发)→临床试验阶段进一步确证该化合物对神经病理性疼痛的有效性和安全性等流程。

神经病理性疼痛药物靶点众多，基于已上市药物靶点，离子通道和GPCR 是比重最多的两大类靶点。目前很多靶向神经病理性疼痛潜在靶点的小分子化合物正在研究开发中，不过仍以离子通道和GPCR 两类靶点居多。

1、离子通道类药物

离子通道激活是维持细胞兴奋性的基础，与神经病理性疼痛的发生和发展密切相关。目前多种类型的离子通道是疼痛的主要药物靶点，其中包括：电压门控离子通道(钠、钾和钙)、配体门控离子通道、酸敏感离子通道(acid-sensing family of ion channel, ASIC) 以及ATP 门控离子通道P2X等。针对这类靶点，已有很多开发成功的药物正用于临床研究。

Nav1通道亚型在神经病理性疼痛中的作用是近年来的研究热点，亚型Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8 和Nav1.9 已被证实在疼痛传导通路中发挥重要作用。目前，用于控制神经病理性疼痛的药物如抗癫痫药(卡马西平)、I 类抗心律失常药(美西律) 和局部麻醉剂(利多卡因) 均为非选择性钠通道阻断剂，针对这些药物的研究显示，如卡马西平衍生药物奥卡西平(oxcarbazepine) 与卡马西平疗效相似且不良反应较小，已被推荐为治疗三叉神经性痛的一线代替药物。此外，选择性Nav1.7 阻断剂(BIIB074)和Nav1.8 阻断剂(A-803467)已广泛应用于临床研究，但仍需进一步优化才可正式应用于临床。研究发现，神经病理性疼痛与钙离子内流密切相关，其中N 型和T 型钙通道的作用尤为突出。靶向N型钙通道的阻断剂齐考诺肽(ziconotide) 已成功问世，T 型钙通道阻断剂Z944 处于临床前研究阶段。不过，目前针对钙通道的阻断剂只有齐考诺肽、加巴喷丁和普瑞巴林被批准治疗神经病理性疼痛，且后两种是针对癫痫而研发的药物，因此，开发高选择性N型及T型钙通道靶向药物是未来主要研究方向。除钠通道和钙通道外，以钾离子通道为背景的药物也备受关注，最近文献报导称靶向KCNQ2/3/5(Kv7) 通道开放剂瑞替加滨(retigabine, RTG)可明显降低神经元兴奋性，且在多种疼痛模型有效，双孔钾通道亚型TREK1 (TWIK-related K+ channel 1) 是吗 啡镇痛的关键靶点且无阿 片样不良反应，这为神经病理性疼痛提供新的治疗策略。

兴奋性递质谷氨酸是启动神经病理性疼痛的关键，在神经病理性疼痛动物模型中，离子型谷氨酸受体(NMDA、KA 和AMPA) 阻断剂(radiprodil、LY-382884 和NGX 426) 可有效缓解疼痛，但目前仍处于临床前研究阶段。此外，氯胺酮代谢产物(2R,6R)-HNK在动物模型中显示具有更强的镇痛效果，可能成为一种治疗疼痛的新型药物。瞬时受体电位通道(TRPV1、TRPV4、TRPA1 和TRPM8) 在初级感觉神经元和背根神经节的胶质细胞中广泛表达。顺式辣椒素(zucapsaicin) 是天然辣椒素的合成顺式异构体，其具有更好的耐受性，除神经病理性疼痛外，对骨关节炎的疼痛和头痛也有效，有潜力成为辣椒素的替代药物。除辣椒素外，脱敏软膏TRPV1 拮抗剂已被研发用于缓解局部疼痛。酸敏感离子通道广泛分布于感觉神经元，在中枢神经系统的疼痛处理中起着重要作用，鞘内注射沙门氏菌毒素1 (PcTx1) 选择性阻断ASIC1a 可有效减轻疼痛，非选择性ASIC抑制剂阿米洛利(amiloride)已被批准治疗皮肤疼痛。神经损伤后会释放大量的ATP，其作为一种促过敏物质与伤害感受器的P2X受体结合可介导痛觉过敏，目前P2X3 受体拮抗剂(A-317491、RO3 和RO4) 已显示出强效的镇痛作用，同时大黄素(emodin) 和王草素(osthole) 等中药也通过作用于P2X受体调节疼痛。此外，其他离子通道型受体(如GABA 受体和甘氨酸受体等) 也已被证实与神经病理性疼痛相关。

2、GPCR（G蛋白偶联受体家族）类药物

神经损伤后，除伤害感受器自身可塑性改变，细胞外多种介质的调节也会影响伤害性神经元的敏感性，这些介质大多数作用于GPCR。GPCR种类繁多，机体内(尤其是脑内) 毒蕈碱受体(M 受体)、肾上腺能受体、五羟色胺能受体、多巴胺能受体、组胺受体、血管紧张素受体、大麻素受体(cannabinoid receptor, CBR)、阿 片能受体及嘌呤受体等均参与神经病理性疼痛的调节。因此，GRCR已成为新型小分子药物的潜在靶点。

乙酰胆碱是中枢和外周胆碱能系统的化学神经递质，通过与胆碱能受体[包括毒蕈碱受体(M受体) 和烟碱受体(N受体)] 结合参与疼痛调控。研究表明，当M受体激活时会增加痛域，而阻断时会降低痛域，目前选择性M1 受体激动剂PPBI 已被研发用于治疗神经病理性疼痛。

单胺能系统在痛觉传导中具有复杂的调节作用，最初用于抗抑郁的SNRI 作为一线止痛药即通过作用于单胺能系统而发挥镇痛作用。目前临床上针对单胺能系统的药物靶点包括：肾上腺素受体(adrenergicreceptor，AR)、5-HT 受体、多巴胺能受体和组胺受体。肾上腺素受体有多种亚型，其中α2-AR 最常参与痛觉调控，临床表明α2-AR 激动剂可乐定(clonidine)和右美托咪啶(dexmedetomidine) 可明显减轻患者的痛觉过敏，且新型α2-AR激动剂rezatomidine 已进入临床II 期试验阶段。不同于肾上腺素受体，关于5-HT受体在疼痛中的作用争议颇多，其作用是促进还是抑制取决于5-HT 受体的种类，目前尚无针对该受体的药物用于神经病理性疼痛，因此，5-HT 受体的作用仍需进一步研究。与去甲肾上腺素和5-HT相比，多巴胺在疼痛中的作用所受关注较少，多巴胺系统和去甲肾上腺系统在调控疼痛时存在相互调节作用，在此基础上，作用于多巴胺系统的抗抑郁药如安非他酮(bupropion) 可能成为治疗神经病理性疼痛的新型药物。组胺受体在疼痛调控中的作用也取决于受体的种类，选择性组胺受体(H3) 拮抗剂AZD-5213 和ABT-652 已相继被研发，已处于临床II 期试验阶段。目前新型单胺能系统三重再摄取抑制剂NS18283 已被研发，通过抑制NA、5-HT 和多巴胺的再摄取，显示更强效的镇痛作用。

血管紧张素2 型受体(angiotensin 2 receptor，ATR2) 在人类伤害性感觉神经元中广泛表达，其在神经病理性疼痛中的作用在临床试验中已被证实，选择性ATR2 拮抗剂EMA401 在带状疱疹后遗神经痛患者中表现出良好的耐受性和依从性。内源性大麻素系统是近些年的新型热门靶点，由大 麻素受体(CBR1 和CBR2) 及其内源性配体以及参与这些配体合成降解的酶组成。目前更有效利用内源性大麻素受体的新策略是选择性靶向激活大 麻素受体，在特定组织内抑制内源性大麻素摄取代谢。在神经病理性疼痛临床前研究中发现，选择性大麻素受体2 (CBR2) 激动剂(A-836339)、单酰基甘油脂酶(KML29) 和脂肪酸酰胺水解酶抑制剂(URB597 和OL135)已显示出强效镇痛作用，此外，发现大麻素类药物和阿片类制剂存在协同镇痛作用，这两类药物联合应用会带来较强的治疗效果。

新型阿片受体靶标-孤啡肽受体(OPRL1)，因为其降低了阿片类药物的依赖性和其他中枢性药物的不良反应而被重视，新型镇痛药cebranopadol 是孤啡肽受体和μ-阿片受体的激动剂，已被证实在动物模型中镇痛效果明显，可以用于神经病理性疼痛的治疗。μ-阿片受体激动剂他喷他多(tapentadol) 被认为是曲马多的升级版，是一种新型治疗神经病理性疼痛的药物，因其作用机制和曲马多非常相似，保留MOR激动剂和NA再摄取作用，且对5-HT受体仅有很小的作用，与曲马多相比减少了不良反应，成为一种非常有潜力治疗疼痛的药物。此外，其他GPCR也参与疼痛的调控，如嘌呤受体P2家族-P2Y7，选择性靶向P2Y7受体的拮抗剂GSK-1482160 可在受体部位产生局部镇痛作用，有望成为治疗神经病理性疼痛的新型靶标。

神经病理性疼痛现有治疗药物的不良反应和滥用情况仍未得到改善，许多类型的神经病理性疼痛仍未找到有效治疗方法，寻找疗效明显、不良反应低和无滥用风险的药物依然是现阶段的药物研发工作者的重要使命。目前阶段，应更加关注神经病理性疼痛的发病机制，寻找新颖药物靶点，开发针对性治疗药物，从根本上缓解患者症状，最终提高患者生活质量。

参考资料

[1]宋佳男,于海波,刘玉梅.神经病理性疼痛的治疗和药物发现现状[J].药学学报,2021,56(03):679-688.

[2].周围神经病理性疼痛诊疗中国专家共识[J].中国疼痛医学杂志,2020,26(05):321-328.