文|医药观澜

9月14日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，信达生物申报的两款1类生物新药均已获批临床，分别是CD3/Claudin 18.2双特异性抗体IBI389，及CD47/PD-L1双特异性抗体IBI322。其中，IBI389为首次在中国获批临床。

截图来源：CDE官网

根据公开信息，双特异性抗体是信达生物重点研发领域之一。该公司目前已开发多款双特异性抗体，包括肿瘤细胞+免疫细胞产品，免疫细胞双靶点抑制和肿瘤细胞双靶点抑制。

双特异性抗体疗法是利用患者免疫系统中的T细胞杀伤肿瘤的另一种方法。不同于单抗药的单一靶向性，双特异性抗体含有2种特异性抗原结合位点，可通过结合不同表位，起到激发导向性的免疫反应等特殊的生物学功能。

（1）IBI389：CD3/Claudin 18.2双特异性抗体

据悉，IBI389是一款可同时靶向CD3和Claudin 18.2的双特异性抗体，此次该产品在中国获批临床，拟开发用于：晚期恶性肿瘤。

Claudin蛋白是紧密连接（tight junction）分子，它的功能主要是调节屏障结构的渗透性。Claudin 18.2是Claudin蛋白家族中的一员，它是一种具有高度组织特异性的蛋白，正常生理状态下仅在胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达。

但是研究发现，在许多胃癌、胰腺癌、食道腺癌等肿瘤中，Claudin 18.2却呈现高表达的现象。例如，在40%-80%的胃癌患者中，都有Claudin 18.2蛋白。这一特异性表达的特点使Claudin 18.2成为了研究人员开发实体瘤免疫疗法的一个理想靶点。其中，双特异性抗体就是这个靶点重点开发的方向之一。

（2）IBI322：CD47/PD-L1双特异性抗体

公开资料显示，IBI322是信达生物开发的一款潜在“first-in-class”重组抗CD47/PD-L1双特异性抗体，此前已在中国和美国获批临床，拟开发治疗实体瘤和血液肿瘤。此次它在中国获批临床，拟开发用于：单药或联合用于晚期恶性肿瘤的治疗。目前，信达生物正在开展一项“评估IBI322治疗晚期恶性肿瘤受试者安全性、耐受性和初步有效性的1a/1b期研究（CIBI322A101）”。

CD47（重组全人源抗分化抗原簇47）蛋白是癌细胞上过度表达的免疫调节分子，与PD-1、PD-L1、CTLA-4等作用于T细胞的免疫检查点抑制剂不同，CD47主要通过与抑制性受体信号调节蛋白α（SIRPα）作用而抑制巨噬细胞的吞噬作用，并介导多种恶性肿瘤免疫逃逸机制。

通过靶向CD47和PD-L1两个通路，IBI322有望增强机体对肿瘤细胞的杀伤能力。临床前研究显示，IBI322可有效阻断SIRP-α与CD47结合，诱导巨噬细胞对CD47和PD-L1共表达的肿瘤细胞发挥吞噬作用。另一方面，IBI322可有效阻断PD-1与PD-L1结合，激活CD4+T淋巴细胞。

根据信达生物早前发布的公告，该产品是具有“first-in-class”潜力的分子，更易亲和肿瘤组织，从而减少靶点对正常组织的毒性并延缓耐药的发生，有望为肿瘤患者提供更有效的治疗方案。

除了上述两款产品，信达生物的双特异性抗体产品管线还包括抗PD-1/PD-L1双抗IBI318、抗PD-1/HER2双抗IBI315等。

参考资料：

[1]中国国家药监局药品审评中心. Retrieved Sep 14，2021, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731

[2]抗CD47/PD-L1雙特異性抗體1期臨床研究完成中國首例患者給藥. Retrieved Aug. 3，2020, From https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202008031395997092_1.pdf

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