作者：拾贝

7月初，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的征求意见稿，引起业界高度关注和广泛讨论。指导原则中，引发热议的主题之一就是关于关键研究阶段随机对照试验中如何选择对照药物。

指导原则指出，应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物。当选择非最优的治疗作为对照时，即使临床试验达到预设研究目标，也是无法证明该药物对患者的价值。也就是说，如果没有选择最优的治疗作为对照，那么国家药监局可能不会批准其上市申请。

同时，指导原则中对于对照药提出了规定：在临床中确无标准治疗时，可选择安慰剂或最佳支持治疗（BSC）作为对照，当有BSC时，应选BSC作为对照。也就是说选择对照药的优先级为：标准治疗＞BSC＞安慰剂。

由此不难看出，CDE是从监管角度对肿瘤新药的临床开发提出了更加明确的要求。肺癌作为第一大肿瘤市场，备受产业界和学术界关注，投入的研发资源也最多，治疗手段日新月异，临床标准疗法也持续革新，这对后来一些肺癌新药的研发自然是提出了更高的要求。

头对头标准疗法早有征兆，更是大势所趋

对于非小细胞肺癌的一线治疗，以PD-(L)1药物为代表的免疫疗法已经成为临床治疗的基石，已经取代化疗成为了标准治疗，理应成为后来者关键临床研究的对照药。

其实，在CDE文件还没发布前，就有国产PD-1开展与Keytruda的头对头临床研究，包括信达生物的信迪利单抗和乐普生物的普特利单抗。不过这两家公司的临床试验样本量相对较小，主要是比较PD-1+化疗 vs K药＋化疗一线用于晚期NSCLC的疗效差异。百济神州则是登记开展了替雷利珠单抗+BGB-A1217（anti-TIGIT）、替雷利珠单抗 vs Keytruda的头对头III期研究，中国和全球入组人数分别为242和605例。这算是国产PD-1中与K药头对头的首个关键III期研究。

注：CDE发布指导原则时间为2021年7月2日

9月以来，恒瑞和正大天晴先后在临床试验平台登记了各自PD-1+小分子靶向药 vs Keytruda一线治疗NSCLC的III期研究，并且恒瑞计划在全球同步进行卡瑞利珠单抗+法米替尼 vs Keytruda的大型全球多中心III期临床，计划招募706例受试者，其中国内招募500例。多项研究结果已经证实抗PD-1/PD-L1联合抗血管生成靶向药能够产生协同增效作用，那么PD-1联合疗法头对头K药也算是多了一份胜算。

以上案例至少说明，头部企业PD1在拓展肺癌适应症时，不管是出于自律还是行业监管文件的约束，已经不约而同地提升了试验水准。这种现象已经是大势所趋。相信未来在其他肿瘤适应症的拓展上，我们也会看到越来越多的PD1头对头研究。

多款联合疗法、双抗的头对头研究在路上

除了上文提到的国产PD-1联合激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂与Keytruda一线治疗NSCLC的头对头研究外，国内外多家企业也在开展PD-1（L1）单药、联合疗法或双抗头对头治疗NSCLC的临床研究。

2月20日，进度最领先的PD-L1/TGFβ双功能融合蛋白M7824已经在与Keytruda一线治疗PD-L1高表达IV期NSCLC患者的III期头对头研究中INTR@PID Lung 037（NCT03631706）遭遇失利。

其他药品的临床试验目前仍在进行中。其中，罗氏开展了阿替利珠单抗+TIGIT单抗 vs 阿替利珠单抗 vs 度伐利尤单抗治疗NSCLC的疗效差异。葛兰素史克则开展了dostarlimab+化疗 vs K药+化疗在非鳞状NSCLC患者中的疗效。

信达也于9月24日在CDE网站登记了PD-1信迪利单抗联合LAG3单抗IBI110 vs 信迪利单抗用于可根治性切除的NSCLC新辅助及辅助治疗有效性和安全性的随机、开放、Ib 期临床研究，共计划在国内招募40例患者。

总结

以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂的上市显著改善了癌症患者的生存结局和生活质量。然而，PD-1药物的巨大商业前景也引发了me too药物的扎堆研发，造成同质化竞争严重，如果后面的PD1药物不能带来更优的治疗效果，必然是会造成临床试验资源、医疗资源的浪费，这也是业界广泛担忧的地方。

CDE指导原则的出台进一步为企业的产品开发指示了方向，即：以患者需求为核心，实现获益最大化。除了开展头对头研究以进一步提高疗效以外，其他的临床开发方向也需要纳入考量，进行差异化开发。小编总结了以下几点供参考：

1）关注富集人群之外的疗效不显著患者的需求;

2）关注肿瘤耐药患者的需求；

3）在提高疗效的基础上，关注肿瘤患者对治疗体验、治疗的便利性方面的需求，如改良给药途径、延长给药时间等；

4）关注儿童患者抗肿瘤药未满足的需求；

5）关注老年人抗肿瘤药安全性方面未满足的需求；

简而言之，“优效”不是唯一目标。在同一线治疗中，同一个靶点的药物不止一个，需要从不同维度满足临床需求。