作者：唐捐

公开信息显示，今年9月以来，新冠疫苗“加强针”开打地区已涉全国多个省份，包括安徽、福建、河南、黑龙江、湖北、新疆、辽宁、天津、山西、山东、重庆、湖南、云南、贵州、广西、浙江、广东、海南等。从接种对象来看，各地普遍针对接种两剂次灭活疫苗及一剂次康希诺腺病毒载体疫苗满6个月的18岁以上人群开展加强免疫，也有部分地区只为完成量两剂次灭活疫苗接种者提供加强免疫。

虽然目前已有包括科兴、阿斯利康、Moderna、辉瑞在内的公司披露了接种加强针后的研究数据，但对于大家关心的“混合接种”仍然缺乏充足的数据支持。

首个辉瑞、Moderna和强生加强针的混合接种研究结果公布

近日，来自贝勒医学院的研究者们公布了首个辉瑞、Moderna和强生加强针(booster)的混合接种研究结果，发表于预印本medRxiv 上，未经同行评审。

这项在美国十个地区进行的1/2期开放标签临床试验，共召集458名成年人参加，平均年龄 50-55 岁，他们都没有既往SARS-CoV-2 感染史，并且在入组至少 12周前接受过三种 EUA Covid-19疫苗（Moderna mRNA-1273 100-mcg、Janssen Ad26.COV2.S 5x1010 病毒颗粒、或 Pfizer-BioNTech BNT162b2 30-mcg）中的一种。然后再接受加强免疫注射三种疫苗中的一种，一共九种组合方式。参与者在第 1 天（接种前）、第 15 天和第 29 天收集血液用于免疫原性评估，在接种疫苗后 7 天内记录不良事件 (AE)（表1）。

表1. 报名临床试验参加者的特征

研究人员发现，接受加强针之前，与辉瑞或Moderna疫苗相比，接受强生疫苗的人的基线血清结合抗体要低3到15倍。在检查中和抗体时，来自Moderna参与者的所有血清都对参考菌株具有增强前中和活性，而16%的强生参与者和3%的辉瑞参与者没有可检测到的中和活性（表2）。这表明在接受加强针之前，mRNA疫苗的中和抗体水平可能高于腺病毒载体疫苗。

但是在接种不同疫苗的加强针后，接种过辉瑞、Moderna或强生疫苗的成年人血清结合抗体水平都显著增加，第 15 天几何平均滴度(GMT)增加4.6至 56倍。异源加强——所谓“混合搭配”COVID 疫苗系列是安全的，并且产生的免疫反应增加与同源加强疫苗（单一搭配）相当或更大（6.2-76倍vs. 4.2-20倍）(表2)。此外，96-100% 的参与者在使用辉瑞或 Moderna 进行加强治疗后，血清结合抗体至少增加了两倍。在检查针对Delta变体的免疫原性时，他们表示，与参考菌株相比，加强针对Delta变体的免疫原性低约三到五倍，并且结论在各种疫苗组合之间相似。

表2. SARS-CoV-2 IgG 结合和中和抗体检测

在安全性方面，研究者发现，免疫反应增幅最大的是那些接受过强生单剂系列疫苗，然后搭配辉瑞或Moderna加强针的参与者，分别增加了33倍和56倍。另外研究者报告了两种严重的AE：急性肾功能衰竭和急性胆囊炎，两者都被判断为与疫苗无关。一个严重的AE被认为与加强针有关：在接种强生疫苗后的第二天，呕吐导致医疗减毒。总体而言，16%的 Moderna boost、12%的Johnson & Johnson boost和14%的Pfizer boost接受者报告了与疫苗相关的AE。大多数为2级或更低，有4个3级AE：Moderna和强生组中的1例呕吐，强生组中的疲劳和失眠各1例。最常见的全身性AE是不适、肌痛和头痛，可能在接受加强针后1-3天发生（图1）。

图1.接种各类加强针后的不良反应报告

然而，这项研究的作者最后指出，该研究并非旨在“直接比较不同加强针方案之间的反应”，因为样本量不足，而且该组的人口统计数据不代表美国人口。

国产冠疫苗“加强针”混合接种进展

新冠病毒属于正链RNA病毒，基因组在复制时发生突变的概率较高；换言之，新冠病毒很容易发生变异。且随着以Delta为代表的病毒载量高、传播能力强、传播速度快、可能导致疾病严重程度增加的变异毒株袭来，很有可能发生“抗原漂移”，从而使得新冠疫苗有效保护率下降或不排除现有疫苗有失效可能。

在目前Delta及其他新冠病毒变异株流行的背景下，不同技术路线疫苗开展异源初免-加强的序贯免疫策略是疫苗应用领域的一个重要研究方向，为进一步增强各技术路线疫苗的免疫效果提供了新的解决方案。

8月9日，艾棣维欣的新冠DNA候选疫苗(INO-4800/pGX9501)（简称“新冠DNA疫苗”），已获准与科兴中维的新冠灭活疫苗克尔来福^®(CoronaVac)开展探索序贯免疫策略的临床试验。试验采用新冠DNA疫苗与新冠灭活疫苗进行相互交叉的异源初免-加强(Heterologous prime-boost)序贯免疫接种方案，探索受试者在各接种方案下的安全性、体液免疫反应和细胞免疫反应水平等临床指标。

新冠DNA疫苗与新冠灭活疫苗克尔来福^®已完成的相互交叉的异源初免-加强的序贯免疫临床前动物试验结果表明，序贯免疫策略能激发高水平特异性结合抗体、中和抗体，及抗原特异性的细胞免疫反应。

小结

根据目前的研究，无论是那种技术路线疫苗，接种加强针都可以使中和抗体水平大幅升高。实际上，对于疫苗供应充足的国家来说，加强针的接种范围已比较普遍，比如以色列全民加强接种，再比如美国CDC主任Rochelle Walensky强制通过了高危工作人员的加强接种决议，国内加强针铺开脚步也在加速。

异源加强针一直是一个热门讨论话题，但由于缺乏数据，美国联邦机构尚未正式建议“混合”不同的疫苗方案。例如，辉瑞的COVID-19加强针仅被授权用于接受过辉瑞疫苗系列的人。异源免疫增强策略可能提供免疫学优势，以优化当前可用疫苗所实现的保护的广度和期限，还可以简化接种加强疫苗的后勤工作，但目前的研究样本量都比较小，还需要更多的数据支持。

参考资料：

Heterologous SARS-CoV-2 Booster Vaccinations: Preliminary Report.

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.10.10.21264827v1