人体是由无数细胞构成的，而每个细胞分裂时都需要复制基因组。在细胞分裂的过程中，DNA聚合酶按照模板链合成新的DNA链。当然，这一过程需要保证极低的误差率，这种低误差率是通过基础结合的保真度、聚合物的校对能力以及DNA错配修复的监测来保证的。在这一过程中，核酸外切酶具有校对活性，可以识别和去除错配的碱基。

有研究报道，在一些癌症患者体细胞中，具有POLE或POLD1核酸外切酶结构域获得性杂合错义突变。这种基因缺陷直接导致了DNA校对功能的缺陷，从而导致体细胞出现基因突变的概率升高。

近日，《自然—遗传学》在线发表了英国威康桑格研究所Michael R. Stratton、爱丁堡大学Ian Tomlinson等研究人员名为“Increased somatic mutation burdens in normal human cells due to defective DNA polymerases”的合作研究。该研究发现，DNA酶的缺陷导致的体细胞突变概率增加，进而增加多种癌症风险。

研究人员征集了14名年龄在17至72岁之间曾经罹患大肠腺瘤或大肠癌的患者作为研究对象，这些患者均具有POLE或POLD核酸外切酶基因缺陷。研究人员对他们的正常组织和肿瘤组织进行了基因测序，发现这14名患者的突变率显著高于正常人群数倍，并且，这种突变率的升高与腺瘤或癌组织的形成呈正相关。

同时，研究人员还发现结肠癌和子宫内膜癌也是与这种基因缺陷相关的常见肿瘤。他们对比了核酸外切酶缺陷者体内多种组织，发现肠隐窝和子宫内膜的突变率显著高于其他组织。值得注意的是，不仅是体细胞，属于生殖细胞的精子也呈现极高的突变率。

那么，这些突变是否都能出现表型呢？当然不是。有些突变发生在内含子中，并不会发生表达。研究人员比较了体细胞突变在全基因组中的分布情况，发现这些突变主要集中在内含子、基因间和后期复制区域。也就是说，发生在编码区的突变只是少数。但即使仅统计编码区突变率，组织之间的突变率差异仍然存在，结肠和子宫内膜编码区突变率远高于皮肤等组织。

总而言之，此研究表明，POLE/POLD1核酸外切酶结构域种系突变携带者的多种正常细胞类型表现出突变特征，使体细胞SBS和ID突变率升高。这种基因缺陷导致的突变率升高在肠隐窝和子宫内膜和精子中最为明显。研究人员认为，这种基因缺陷可能与结直肠癌和子宫内膜癌的发生有关，导致了家族性的癌症倾向。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41588-021-00930-y