打破肿瘤微环境的保护壁垒，是抗肿瘤药物开发的重要方向。FGFR抑制剂，近3年连续获FDA批准3个新药，获批适应症均为临床急需，迎来了开发道路上的多个里程碑。而从泛抑制剂到单一亚型药物的开发，临床在研品种十余个，又可见其潜力巨大。不难看出，FGFR绝对为当下肿瘤领域药物开发极热的靶点之一！

1、FGFR/靶点重要信息

肿瘤微环境重要的组成之一，即为肿瘤相关成纤维细胞；其与正常纤维细胞相比，是体积较大的纺锤形间充质细胞；活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控；同时，其自身还可以分泌成纤维细胞生长因子，即FGF。

成纤维生长因子（fibroblast growth factor，FGF）家族：由22个配体组成，其中18个配体通过4个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体FGFR1-4发挥作用，配体与受体结合可促进受体二聚化，激活下游信号传导通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。

分布方面：在鳞状非小细胞肺癌、乳腺癌及食道癌中观察到了FGFR1的扩增，在胃癌和乳腺癌中发现了FGFR2的扩增，在膀胱癌、子宫内膜癌和肺鳞状细胞癌中观察到FGFR的激活点突变，在多发性骨髓瘤中观察到易位、FGFR3的扩增和突变。

图1.1 乳腺癌中FGFR信号通路

（图片源BBA Reviews on Cancer 2021）

2、FGFR抑制剂/全球专利申请统计

国内有研究人员对FGFR抑制剂的开发进行过专利申请统计，通过对数据库进行检索，截至2018年12月1日，国内外FGFR小分子抑制剂相关化合物专利申请186项；其中，申请量快速增长期出现于2012年之后；专利权人方面，国外是以阿斯利康专利申请数量相对较多，国内是以上海药物所相对靠前。

图2.1 1995-2017年/国内外FGFR抑制剂专利申请统计

（图片源：Chinese Journal of New Drugs 2020）

3、FGFR抑制剂/全球新药统计

针对FGFR抑制剂的开发，全球已上市代表药物相继为Erdafitinib、Pemigatinib、Infigratinib；III期临床品种2个，分别为Rogaratinib和Futibatinib；而II期品种和I期品种就相对多一些，共约10个品种为临床在研。现在主要介绍开发阶段≥III期临床的品种，如下。

➢ Erdafitinib（2019）

开发公司为Janssen Biotech，是在Astex Therapeutics的许可下（最早可追溯至2008年），上市推出Erdafitinib；该产品的先导是源自一系列的小分子血管生成抑制剂，后开发为FGFR抑制剂；2018年3月，FDA授予Erdafitinib用于治疗尿路上皮癌的突破性疗法认定，9月杨森向美国FDA提交新药申请；2019年4月FDA据其II期临床试验数据，加速批准Erdafitinib上市，用于具FGFR2/3基因突变且经铂基化疗后局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，这是FDA批准的首款针对FGFR基因突变的转移性膀胱癌的靶向疗法。

除已获批的临床适应症外，在研的临床适应症还有非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、胆管癌、多发性骨髓瘤等。

➢ Pemigatinib（2020）

开发公司为美国Incyte生物制药公司，后与我国的信达生物共同开发，2019年11月FDA授予pemigatinib治疗成人复发性FGFR2基因融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者的突破性疗法和罕见病用药，给予优先审查资格；2020年4月FDA加速批准pemigatinib上市，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者，是FDA批准的首个胆管癌靶向药物。该品种对于FGFR1-4都有很强的抑制活性，对先前治疗过的晚期胆管癌患者所进行的Ⅱ期临床试验数据显示，疾病控制率(DCR)高达82%。

➢ Infigratinib（2021）

开发公司为QED Therapeutic，经诺华公司许可开发，是一种口服FGFR1-3选择性酪氨酸激酶抑制剂，2020年8月中国联拓参与并达成合作开发，临床主要指向化疗难治的FGFR2融合型胆管癌，同时，QED Therapeutic还在开发FGFR驱动的罕见病，如小儿骨骼发育不良、神经胶质瘤和晚期乳腺癌。2021年5月，FDA加速批准Infigratinib上市，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部的晚期或转移性胆管癌成人患者。

➢ Rogaratinib（III期）

开发公司为拜耳，是一种泛FGFR激酶抑制剂，为口服片剂，用于治疗晚期实体瘤，包括转移性尿路上皮癌和转移性乳腺癌。2018年5月，在FGFR阳性的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中启动了II/III期试验；2020年11月，启动了Rogaratinib联合帕博西尼/氟维司群临床治疗FGFR1-3阳性、激素受体阳性乳腺癌患者的I期临床试验。

➢ Futibatinib（III期）

该品种由Taiho Pharmaceutical及其子公司Taiho Oncology开发，是FGFR1-4不可逆泛抑制剂，口服用于肿瘤的治疗，包括转移性乳腺癌、携带FGFR2扩增的转移性胃/食管交界处癌症、具有FGFR1重排的髓系淋巴癌、尿路上皮癌、肝细胞内胆管癌、子宫内膜癌或转移性肝细胞癌。2019年12月，启动转移性乳腺癌的II期临床；2020年3月，启动III期临床；2020年7月，启动1项针对FGFR2扩增的转移性胃癌以及患有FGFR1重排的淋巴癌的II期试验；2021年1月，启动一项针对晚期/转移性UC患者的II期临床。

4、小结

综上，从临床效果来看，里程碑式的适应症获批，证实了FGFR抑制剂的突破性特点；大型药企的介入，国内药企的引入，证实了行业对该靶点未来的看好；另国内现已有多家药企自主研发的多个品种进入到临床阶段，赛道已经开始火热；故同行还可进一步关注，即亚型的细化，抑制剂选择性的增强也是当下FGFR抑制剂开发的重要方向！

参考文献：

1.BBA - Reviews on Cancer 1876 (2021). https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2021.188595

2.Chinese Journal of New Drugs 2020, 29( 8).

3.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm

4.Life Sciences 258 (2020) . https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.118163

5.Current Opinion in Immunology 2020. https://doi.org/10.1016/j.coi.2020.03.004

6.Molecular Therapy Vol. 29 No 5 May 2021. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.04.015.

7.European Journal of Medicinal Chemistry 214 (2021) 113205. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113205

8.European Journal of Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019