文章来源：医药魔方Pro

作者：白露

工程化T细胞疗法对各种癌症的治疗前景广阔，但由于在人体内增殖时间短，使得其抗肿瘤功效受限。例如，最初对CAR-T治疗反应良好的患者出现癌症复发或进展，往往是因为CAR-T细胞持久性差。这促使全球科学家探索提高工程化T细胞疗效的方法。

作为CAR-T细胞疗法的关键成分之一，CD8+T细胞可以在刺激后持续自我增殖。但另一个关键成分，CD4+T细胞则需要反复的抗原刺激才能继续增殖。

近期，法国居里研究所的科学家们已经发现了一种潜在的可以用来改善CAR-T疗效的机制。根据12月3日发表在Science Immunology上的研究结果，通过对小鼠使用全基因组CRISPR-Cas9筛查，SOCS1蛋白被确定为抑制CD4+T细胞扩增和存活的重要“刹车”。小鼠模型实验显示，在人CD19靶向CAR-T细胞中抑制SOCS1可显著改善CD4+CAR-T细胞的持久性和CD8+CAR-T细胞的功效。

具体来说，首先为了找到CD4+T细胞被抑制的机制，研究人员使用CRISPR筛选来寻找在免疫应答期间其失活将恢复CD4+T细胞增殖的基因。结果显示，在两种不同TCR CD4+T细胞模型中，SOCS1基因失活可恢复CD4+T细胞增殖。进一步的分析表明，该基因还可以调节免疫系统，阻断几种信号通路并削弱CD4+T细胞的增殖。

这一发现促使研究人员评估SOCS1基因敲除的过继转移抗癌CD4+T细胞的直接和间接治疗潜力。他们用CD4+T细胞治疗膀胱癌模型小鼠，发现当用SOCS1失活的T细胞对抗肿瘤时，T细胞明显增殖。并且，SOCS1缺失的T细胞浸润肿瘤的效率比对照细胞高近十倍。

此外，SOCS1在调节CD8+T细胞方面也发挥了作用。在黑色素瘤小鼠模型实验中，与对照组相比，接受SOCS1基因敲除的肿瘤特异性CD8+T细胞的小鼠对肿瘤有显著且持久的排斥反应。在肿瘤浸润的SOCS1失活T细胞中，研究人员发现了更多的细胞毒性分子和效应T细胞，这可能解释了其强大的抗肿瘤作用。

最后，研究人员用人CD4+和CD8+ CAR-T细胞验证了他们的发现。在淋巴母细胞白血病小鼠模型实验中，接受SOCS1失活CAR-T细胞治疗的小鼠可以更好地控制肿瘤，并且骨髓中累积的CAR-T细胞数量比未经修饰的CAR-T细胞高出两倍。

SOCS1失活可恢复体内CAR4 T细胞的扩增，并提高CAR8 T细胞在控制B-ALL疾病方面的功效。（来源：Science Immunology）

总的来说，这项研究确定SOCS1是一个关键节点，在IFN-γ和IL-2信号下游发挥作用，抑制CD4+T细胞增殖、存活和效应器功能。人CAR-T细胞中SOCS1的失活改善了抗肿瘤反应，表明SOCS1是过继性T细胞疗法中的主要负免疫检查点，是优化CAR-T细胞治疗的一个有吸引力的靶点。

除了该研究成果，近期在改善CAR-T疗效方面还有多项研究突破。例如，8月16日发表于the Journal of Clinical Investigation上的一项由诺华（Novartis）出资支持的宾夕法尼亚大学的研究，发现了一种克服慢性淋巴细胞白血病（CLL）CAR-T耐药性的新方法。

该团队发现BET蛋白会降低CAR的表达，而利用BET溴结构域抑制剂JQ1来抑制BET，可以减少T细胞耗竭，提高T细胞在体内的扩增能力。JQ1在未来或可用于CLL患者CAR-T细胞的工程和扩增。

来源：the Journal of Clinical Investigation

8月24日，Fred Hutchinson癌症研究中心的研究人员发表在Science Signaling 上的一篇文章报道，他们通过借鉴天然T细胞受体（TCR）设计了具有更高抗原敏感性的新型CAR。即，修饰传统的4-1BB/CD3ζ序列，嵌入CD3ε或生长因子受体结合蛋白2（GRB2）结构域以更好地接合CD3ε和LAT，从而产生了具有较低激活抗原阈值和改善抗肿瘤功能的新受体。

与传统CAR-T细胞相比，这种新型的CAR-T细胞在淋巴瘤、白血病和乳腺癌的小鼠模型中显示出明显更优的抗肿瘤活性。

注：原文有删减

参考资料：

1# Improving CAR-T cell therapies for cancer by targetinga protein 'brake' (来源：Fierce Biotech)

2# Weimin Kong et al. BET bromodomain protein inhibition reverses chimeric antigen receptor extinction and reinvigorates exhausted T cells in chronic lymphocytic leukemia. JCI (2021).

3# ALEXANDERI. SALTER et al. Comparative analysis of TCR and CAR signaling informs CAR designs with superior antigen sensitivity and in vivo function. SCIENCE SIGNALING (2021).

4# Novartis-backed Penn study proposes boosting CAR-T responses in CLL by waking up 'war weary' T cells (来源：Fierce Biotech)

5# Improving CAR-T cell therapy with more sensitive tumor identification (来源：Fierce Biotech)