子宫癌是妇产科癌症中常见的类型，而根据美国国立卫生研究院官网数据，每年每10万名女性中就有28名会被诊断为子宫癌，每年确诊病例数达到6万以上。

子宫癌中的子宫内膜癌亚型相对会更易于治疗，因为这类癌症对靶向性的免疫疗法比较敏感。但是还有一类亚型是子宫浆液性癌（USC），这类患者几乎没有潜在的基因突变靶点，因此许多疗法都难以施展拳脚。

当下只有一种一线化疗药物carboplatin供USC患者使用，而USC往往进展很快，致死率很高，我们亟需更多能帮助USC患者抵抗癌症的药物。

最近，《癌症研究》的一篇论文指出PP2A突变在子宫浆液性癌中比较常见，或许能提供一种新的治疗选择。PP2A蛋白本身具备抑制肿瘤产生的作用，而近90%的这类患者都会伴有一条PP2A基因拷贝的功能缺失，大约三分之一的患者甚至会含有两种使PP2A失活的突变。

研究团队设法获取了部分患者的USC细胞，以此为基础对3200种药物进行了高通量筛选。在筛选结果中，有一种药物clofarabine对含有PP2A突变的细胞非常有效。这种药物的本质是核糖核苷酸还原酶（RNR），在细胞测试中，可以显著地促进PP2A突变了的USC细胞凋亡。

为了验证筛选药物的可靠性，研究者建立了一批移植了USC的小鼠模型，然后给实验组的小鼠喂服了clofarabine，与对照组相比，这些小鼠的肿瘤生长速度明显更慢。从具体的分析来看，clofarabine能够减少DNA复制所需的一些原料，最终导致肿瘤细胞的DNA 受损。

更值得注意的是，这种特征似乎特别倾向于在PP2A突变的肿瘤细胞中产生，因为当细胞出现PP2A突变时会损伤复制周期检查点的信号通路，它们在获取了不受限制的增殖能力时，也变相地损伤了DNA检查修复的能力。而当clofarabine加入后，它们反倒无法及时地处理药物带来的负面影响，因此更容易死亡。

除此之外，研究团体探索了将RNR抑制剂作为候选疗法的可能性。他们从癌症基因组图谱中获取了患有不同亚型子宫癌患者的治疗信息。尽管RNR抑制剂不是子宫癌的首选疗法，但是仍有部分患者在复发后接受了gemcitabine（也是一种RNR抑制剂）作为备选治疗。

结果从患者生存期等各项数据来看，USC患者接受了gemcitabine治疗后的改善明显要比子宫内膜癌亚型患者更好。研究团队正计划开展临床试验在USC患者群体中验证gemcitabine的作用。

同时，研究团队推测RNR抑制剂或许能应用于各类具有PP2A突变的癌症类型，包括肺癌、结肠癌和卵巢癌等。

参考资料：

[1] Researchers zero in on therapeutic target for aggressive uterine cancer. Retrieved Dec 23th, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2021-12-therapeutic-aggressive-uterine-cancer.html

[2] Caitlin M O'Connor et al, Targeting ribonucleotide reductase induces synthetic lethality in PP2A-deficient uterine serous carcinoma, Cancer Research (2021). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-1987