文丨阿拉蕾

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤亚型，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%~40%。目前，R-CHOP方案（利妥昔单抗，环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，泼尼松）是DLBCL的一线标准治疗，但仍有~40%的患者会出现初治耐药、难治或复发。复发或难治性（R/R）DLBCL的后续治疗也是临床上面临的难点。

近些年，抗体偶联药物（ADC）是新药研发的热门。在淋巴瘤领域，基于B细胞抗原方面的成功经验（例如：CD20），科学家们继续其他B细胞表面蛋白的探索。

B细胞受体复合物. 图片来自：genentech官网

CD79b是B细胞受体（BCR）的一部分，在超过90%的B细胞-NHL中表达。CD79b与抗体结合后，可触发BCR和结合抗体的内化，这种特性提示可以将目标分子选择性递送给B细胞。内化后，BCR和结合抗体被降解，从而释放目标分子（细胞毒性药物）。

内化. 图片来自：genentech官网

降解. 图片来自：genentech官网

维博妥珠单抗（polatuzumab vedotin）就是一种抗CD79b ADC，由三个部分组成：抗CD79b单克隆抗体，细胞毒性成分monomethyl auristatin（MMAE）（通过抑制微管蛋白，从而抑制有丝分裂），以及将两者共价结合的可切割连接物（linker） ^[1]。

DLBCL后线治疗的探索 ^[2]

临床上，约有50%的R/R DLBCL不适合强化挽救治疗和自体干细胞移植（SCT）的二线方案，这部分患者的预后较差。常见的治疗选择有R-GemOx（利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂）、BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）等，中位PFS在3.6~6.7个月。

维博妥珠单抗对DLBCL发起的挑战始于GO29365研究，这是一项Ib/II期随机临床试验，纳入不适合接受造血干细胞移植的R/R DLBCL，随机分为维博妥珠单抗+BR组（n=40）和BR组（n=40）。

结果显示，维博妥珠单抗+BR组和BR组的完全缓解（CR）率分别为40%和18%。维博妥珠单抗+BR组中获得CR或部分缓解（PR）的患者中，缓解持续时间（DOR）≥6个月的占64%，DOR≥1年的占48%；而BR组中这两个指标分别为30%和20%。基于此数据，美国FDA于2019年6月10日加速批准（AA）维博妥珠单抗+BR用于既往至少接受过2种治疗方案的R/R DLBCL。

2022年1月，《Blood Advances》发表了GO29365研究的OS结果。在随机化阶段之后，另有106名患者作为单臂扩展队列接受了维博妥珠单抗+BR治疗。最终共纳入192名R/R DLBCL患者，维博妥珠单抗+BR组152名（安全性评估，n=6；随机化，n=40；扩展队列，n=106），BR组40名。

结果显示，维博妥珠单抗+BR组和BR组的中位PFS分别为9.2个月和3.7个月（HR=0.39），中位OS分别为12.4个月和4.7个月（HR=0.42）。扩展队列中，独立审查委员会（IRC）评估的ORR为41.5%，CR率为38.7%，中位PFS和OS分别为6.6个月和12.5个月。在BR基础上联合维博妥珠单抗可取得显著的生存获益。

维博妥珠单抗+BR组和BR组的OS.

DLBCL一线治疗的探索 ^[3]

R-CHOP方案的一线治疗地位已有20多年，科学家们不断尝试和探索，希望能进一步提高疗效。然而，不论是强化治疗、巩固治疗、优化抗CD20单抗、还是联合新型靶向治疗药物（伊布替尼，硼替佐米，来那度胺）等，均未有优效于R-CHOP方案的依据。

维博妥珠单抗自然也向一线治疗推进。2021年美国血液学会（ASH）年会上，维博妥珠单抗联合R-CHP（利妥昔单抗，环磷酰胺，多柔比星，泼尼松）对比R-CHOP（利妥昔单抗，环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，泼尼松）一线治疗DLBCL的III期POLARIX研究公布详细数据，并同步发表在《新英格兰医学》上。

POLARIX研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，纳入既往未经治疗的DLBCL患者，按照1:1随机分为维博妥珠单抗联合R-CHP组或R-CHOP组。主要终点为研究者评估的PFS，次要终点包括OS和安全性。

研究共纳入879名患者，其中有160名亚洲患者，中位随访时间28.2个月。结果显示，与R-CHOP组（70.2%）相比，维博妥珠单抗联合R-CHP组的2年PFS率显著提高（76.7%），疾病进展或死亡风险降低27%（HR=0.73，P=0.02）（下图）。

次要终点方面，与R-CHOP组相比，维博妥珠单抗联合R-CHP组的2年无事件生存（EFS）率显著提高（75.6% vs 69.4%，HR=0.75，P=0.02），但2年OS率（88.7% vs 88.6%，HR=0.94，P=0.75）未有显著差异（下图）。

关于OS未获得统计学差异方面，研究者在讨论部分中进行了分析。维博妥珠单抗联合R-CHP组的EFS显着高于R-CHOP组，但组间CR率无显著差异。该研究的中位随访时间为28.2个月，尚不足以观察PFS对OS的影响。此外，近年来出现了针对R/R DLBCL新的且有效治疗方法，也可能是造成两组间OS无显著差异的因素。

DLBCL的特征是具有早期复发风险，随后生存曲线出现明显的平台期，提示治愈的可能性很高，晚期复发是不常见的。根据既往研究数据，持久的缓解至少超过2年。POLARIX研究数据还未能证实与维博妥珠单抗联合R-CHP治疗相关的缓解是持久的，需要通过更长的随访才能确定。

此外，虽然该试验的设计并不是比较各亚组间的PFS，但观察到的亚组间异质性，需要在未来的试验中进一步评估。亚组分析显示，在年龄＞60岁、国际预后指数（IPI）3~5分、活化B细胞亚型（ABC）亚型患者中，维博妥珠单抗联合R-CHP组可见PFS获益；但在≤60岁、IPI评分较低、伴大包块疾病（bulky disease）和生发中心B细胞样（GCB）亚型的患者中，两组PFS无显著差异。

总结

同为基因泰克的产品，维博妥珠单抗能否延续其“前辈”利妥昔单抗的辉煌？要撼动R-CHOP的一线地位看来并非易事。众所周知，DLBCL具有高度异质性。现有研究提示，根据基因表达谱（GFP）并参照细胞起源（COO）的分型，并没有包含与肿瘤发病机制有关的驱动基因的遗传学信息，基于新的基因分子分型（例如：四分型，七分型）的治疗是研究方向。此外，CAR-T治疗、抗CD20/CD3双抗、抗CD19单抗等也在临床试验中显示出对初治DLBCL的良好疗效，一线方案的进一步改进，未来可期。

参考文献

1、Drugs. 2019; 79(13): 1467-1475.

2、Blood Adv. 2022; 6(2): 533-543.

3、N Engl J Med. 2022; 386(4): 351-363.