ADC药物市场欣欣向荣

4月27日，第一三共株式会社和阿斯利康共同研发用于治疗HER2 低乳腺癌的ADC创新药ENHERTU被FDA授予突破性疗法认证（BTD）。目前Enhertu现已获得五项突破性疗法认定，其中三项用于乳腺癌治疗、一项用于肺癌治疗、一项用于胃癌治疗。同时，4月24日，ENHERTU还被CDE纳入优先审评，市场潜力巨大。

在这股ADC药物浪潮的卷席下，各企业热情高涨，合作不断，全力攻克ADC药物的研发难题，单2022年4月，还有宜联生物、康诺亚、新码生物等多家药企的ADC药物获批，适应症主要为实体瘤。（根据公开信息不完全统计，《“美”天新药事》整理收录）

整个ADC药物行业欣欣向荣，作为专业的生物医药临床前综合研发服务CRO，美迪西也在不断提升ADC药物的科研能力，汲取多年在ADC药物临床前研发领域的实战技术和经验。截至2022年5月，美迪西已成功助力10个ADC药物获批临床，其中半数ADC药物的靶点为HER2。

ADC药物研发四大突破口

ADC是由靶向特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体（Antibody）、细胞毒素（Payload）和连接抗体和细胞毒素的连接子（Linker）组成。这个结构让ADC药物兼备传统小分子化疗的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性。其中，抗体负责找到肿瘤细胞，连接子允许抗体进行夹带，将毒性小分子带入肿瘤细胞内，而细胞毒素则是杀掉肿瘤细胞的利剑。

同时也由于其独特的作用机制，ADC药物的研发技术壁垒高，因此需要将研究重点放在以下4个突破口：

靶点Target point

ADC药物通过靶向作用于肿瘤细胞，在抗体药物高特异性的基础上，避免损伤人体的正常组织，与传统肿瘤治疗方式（放疗、化疗）相比，副作用小，对肿瘤细胞具有更强的杀伤力，这都得益于选择一个精准有效的靶点。受限于ADC药物抗原的高特异性和满足ADC药物起效的综合因素，靶点既要存在肿瘤细胞表面，又要有保证与抗体结合后能触发内吞作用方便转运细胞毒素进入肿瘤细胞，因此靶点的选择具有一定挑战性。

美迪西有着开发并验证针对不同靶点分析方法的丰富经验，能够有效根据需求分析靶点的表达水平、以及靶点可及性，为靶点的选择提供建设性意见。

抗体Antibody

ADC药物的抗体具有高特异性，是决定ADC疗效的关键。选择高特异性的抗体可以极大程度地减少ADC药物的脱靶效应，避免抗体在循环中与游离抗原结合，导致全身性毒性从而提高药物的疗效和安全性。

在对ADC药物抗体进行筛选时，不得不正视的一个现象——旁观者效应。旁观者效应是指部分ADC对目标靶抗原肿瘤细胞周围的其他肿瘤细胞也具有抗肿瘤活性，无论这些细胞的靶抗原表达情况。其发生原因主要分为ADC内化前就释放细胞毒素和细胞毒素穿过细胞膜发生胞外扩散两种。旁观者效应对ADC药物研发来说是一把双刃剑，其有利于针对靶抗原异质性表达的肿瘤（例如Her2）的ADC药效，但也可能会引起非肿瘤组织因毒性死亡。

针对旁观者效应，美迪西抗体筛选平台拥有200多株选择ADC靶蛋白表达阳性和阴性的癌细胞，可以通过强大的荧光细胞标记和进一步基于流式细胞仪分析细胞活力分析ADC药物的释放和扩散情况，评估ADC药物旁观者效应的程度，根据实际情况，帮助筛选出最优抗体。

同时，随着ADC药物的不断发展，为了降低人体免疫系统对ADC抗体这种外来蛋白的排斥，人源化抗体被广泛应用，但这不代表着ADC药物的研发可以跳过免疫原性的测定。免疫原性测试是生物药的重要测定指标，需在研究的各个阶段全程把控。生物药的免疫原性可能会导致ADC在体内被快速清除，影响其PK特征和相关的分析。不仅如此，免疫原性可能还影响到ADC药物的有效性和安全性，是ADC药物研发中不得不攀爬的大山。

为确保ADC药物抗体筛选结果的精准性和有效性，美迪西免疫原性研究四大平台为抗体免疫原性的检验提供了多种技术方案，最大程度满足客户的不同需求。

连接子Linker

连接子是ADC药物中连接抗体与细胞毒素的部分，看似微不足道，却是决定ADC药物安全性和临床疗效的关键因素。当ADC药物进入人体后，失败的连接子会在血液中被切割分解，导致细胞毒素未进入肿瘤细胞提前释放，产生严重的全身性毒副作用。因此，连接子的稳定性十分关键。连接子的类型分为可切割连接子和不可切割连接子，二者各有利弊。

为解决这一难题，美迪西团队结合研发的ADC药物作用部位和适应症，根据已有的linker系统综合考虑，给出合理有效的建议，并用实验结果验证有效性。

细胞毒素Payload

细胞毒素是决定ADC药物效果的关键因子，抗体携带的细胞毒素的数量和种类都会对ADC药物的效果产生巨大的影响。

对此，美迪西的ADCpayloads分子库可以有效解决细胞毒素的选择难题。在ADC payloads分子库中有美迪西药物发现团队积累了多种不同作用机制、不同种类的细胞毒素可供客户选择，同时可以定制合成客户所需要的一种或几种ADC细胞毒素，满足数量上的需求。

⚪ 微管蛋白抑制剂/稳定性破坏剂

⚪ DNA合成抑制剂剂

⚪ 拓扑异构酶抑制剂和RNA聚合酶II抑制剂

美迪西ADC临床前解决方案可以帮您突破上述的研发难题，同时提供符合GLP规范的临床前研究和申报服务，一站式的完成抗体及ADC药物的临床前研究申报工作。

ADC 药效学评价

动物体内药效试验是ADC研究中一项重要的药理参数，它直接反映了ADC的功效并影响临床试验设计。

美迪西致力于为客户提供成熟的评估ADC体内药效的肿瘤模型，在AAALAC认证的环境下完成多种模型动物的建模和饲养，并以GLP-like的高标准完成相关药效学评价试验。目前美迪西已建立六大类近300种的肿瘤评价模型，能覆盖大部分常规肿瘤疾病。

ADC 药代动力学评价

由于ADC药物组成成分复杂，其PK特性必须借助多个分析物的评估，因此增加了分析的难度。

美迪西在ADC药物的体内分析中为各种ADC组分分析物提供了多种高质量的测试方法，通过分析动物体内采集的血浆/血清样本，为客户提供可靠优质的PK数据。得益于先进的实验设备和优质稳定的分析方法，不仅能够对标国际实验标准，得到与美国实验室结论高度一致的结果，而且最终能得到ADC和总抗体相关性很好的试验结果。

ADC 毒代和安全性评价

ADC药物的毒性与细胞毒素有直接关系，已知ADC药物的副作用就有周围神经病变、皮肤和眼部毒性，以及高血糖等症状。若要将ADC药物的毒性风险最小化，毒代测试和安全性评价就尤为重要。

美迪西遵循ICH指导原则 S6和S9，结合每一个项目的具体情况定制个性化的安全性评价方案，提供符合NMPA、FDA、OECD、TGA等国际GLP标准的安全性评价服务，包括单次和重复给药毒性试验（伴随毒代动力学研究）、安全药理（包括组织交叉反应）、免疫原性检测。

美迪西在ADC的临床前一体化研究方案制定中与客户深入交流，科研骨干将每一个案例的特点与多年实战经验和技术积累相结合，谨慎地将优质实验方案与结果提交到客户手上。

未来，美迪西期待攻克更多的科研难题，助力更多客户的ADC药物研发，在ADC药物市场热潮中乘风破浪，为全球癌症患者打开希望之门！