治疗相关髓系肿瘤 (t-MNs) 是癌症治疗最具破坏性的后果之一。这些癌症源于化疗和放疗 (CRT) 带来的选择性压力，通常具有耐药性，中位总生存期为7-14个月，5年总生存期为10%-20%。其通常表现为急性髓系白血病 (t-AML) 或骨髓增生异常综合征 (t-MDS)，并在RCT治疗后3-7年发展。t-MN常伴有预后不良的特征，如复杂的核型。

越来越多的证据表明，具有驱动基因突变的治疗相关髓系肿瘤发生在化疗和放疗的正选择性压力下克隆性造血 (CH) 的背景下。揭示为特定CH突变提供选择性优势的暴露关系对于理解t-MN的发病机制和病因学至关重要。

受试患者携带的突变情况

该研究对416位有详细的既往暴露史的t-MN患者进行了系统分析，发现TP53突变与既往接受沙利度胺类似物治疗显著相关，特别是来那度胺。研究人员通过实验证明，来那度胺治疗对Trp53突变的造血干细胞和祖细胞 (HSPCs) 具有选择性优势，其作用仅针对Trp53突变的HSPCs，而在其他CH突变的HSPCs中未观察到。

基因变异与既往暴露的相关性

由于CK1α降解的差异，泊马度胺治疗没有提供与Trp53突变HSPCs同等水平的选择优势，这为在t-MN高风险患者中使用它提供了生物学基础。

该研究结果突出了来那度胺治疗促进TP53突变的t-MN发生的作用，并提供了一种潜在的减轻t-MN发展风险的替代策略，即用泊马度胺替代来那度胺。

原始出处：

Adam S. Sperling, et al. Lenalidomide promotes the development of TP53-mutated therapy-related myeloid neoplasms. Blood (2022) 140 (16): 1753–1763.