维奈托克 (VEN) 可通过抑制抗凋亡蛋白BCL2来诱导细胞凋亡，是慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的标准治疗方法，可为复发性CLL患者提供高完全缓解率和更长的无进展生存期，但最终会失去疗效。目前与VEN耐药相关的亚克隆遗传变化谱已得到充分研究。

为了充分了解VEN的临床耐药机制，研究人员结合了单细胞短读和长读RNA测序，以揭示既往未被认识的支持获得性VEN耐药的遗传和表观遗传变化的规模。

VEN耐药细胞的生存信号变化

获得性VEN耐药的遗传和表观遗传变化似乎是多层次的。一层包括凋亡调控因子BCL2家族的变化，特别是前存活家族成员的变化。这包括既往描述的BCL2突变和MCL1基因的扩增，但在单个白血病患者中和白血病患者之间是不均匀的。除BAX或NOXA亚克隆缺失的单个病例外，促凋亡基因变异明显不常见。

VEN耐药的分子机制

值得注意的是，MCL1基因的表达普遍上调。这是由紧急NF-κB激活的上覆层驱动的；在VEN治疗期间，循环细胞中存在NF-κB持续激活。研究人员还发现，MCL1可能是NF-κB的直接转录靶点。在停用VEN后，切换到其他促生存因子和NF-κB激活在很大程度上都会消失。

总之，该研究揭示了CLL细胞在逃避VEN诱导的凋亡能力方面的可塑性程度。重要的是，这些发现明确了规避VEN耐药的新方法，并为一旦达到最大反应就停用VEN的策略提供了特定的生物学依据，而不是维持药物的长期选择性压力。

原始出处：

Rachel Thijssen, Luyi Tian, Mary Ann Anderson, et al. Single-cell multiomics reveal the scale of multilayered adaptations enabling CLL relapse during venetoclax therapy. Blood (2022) 140 (20): 2127–2141.