该研究纳入患者为≥18岁且≤75岁、组织病理学证实为MCL（t(11；14) 阳性和/或细胞周期蛋白 D1 高表达）、既往接受过≥1种且≤4种治疗、复发或未能达到缓解的患者。

该多中心、开放标签 I/II 期研究分为两个阶段。在第一阶段，r/r MCL患者随机接受奥布替尼100 mg 每日两次 (n=20) 或 150 mg 每日一次 (n = 20)。推荐的 II 期剂量 (RP2D)为 150 mg 每日一次，在第二阶段，额外的 r/r MCL 患者 (n=66) 入组 150 mg 每日一次剂量水平。奥布替尼以28天为一周期口服给药，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

主要重点为ORR，次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间 (DOR)、疾病控制率 (DCR)、至缓解时间 (TTR)、无进展生存期 (PFS) 以及总生存期 (OS) 和安全性

患者和治疗

共有106例 r/r/MCL 患者入组并接受奥布替尼治疗，其中第一阶段40例、第二阶段66例。79.2%为男性，中位年龄为62岁，其中30例患者 (28.3%)≥65岁；Ⅲ或Ⅳ期晚期100例 (94.3%)，骨髓浸润43例 (40.6%)；42例 (39.6%) 套细胞淋巴瘤国际预后指数 (MIPI) 评分为中危或高危，分别在10.4%和28.3%的患者中发现了大肿块（病变最长横径 [LDi]）>10cm和>5 cm）。淋巴瘤病灶的中位直径乘积总和 (SPD) 为2514.4 mm2。既往治疗线的中位数为2。32例 (30.2%) 患者为难治性疾病。入组患者的详细人口统计学和基线特征见表1。中位研究时间为23.8个月，患者接受治疗的中位时间为21.1个月。

治疗结局

接受奥布替尼治疗的106例患者中位随访时间为23.8个月。表2为研究者和独立审查委员会（IRC）评估的缓解。根据 IRC 评估，86例患者 (81.1%) 达到客观缓解，27.4%的患者达到CR，53.8%的患者达到PR；6例患者 (5.7%) 评估为疾病稳定 (SD)，DCR为86.8%。此外IRC 评估的 CR 率随时间推移，从10.5个月随访时的25.5%改善至23.8个月随访时的27.4%。

CT/MRI 结果显示，除5例患者外所有患者中均观察到淋巴结肿大减少；在所有106例接受治疗的患者中，大多数患者靶病灶 SPD 较基线中位SPD (2514.4 mm2) 的中位减少百分比为87.2%（图1）。

患者缓解速度较快，中位 TTR 为1.9个月。数据截止时中位 DOR 为22.9个月，DOR≥24个月的受试者比例为49.6%（图2A）。中位 PFS 为22.0个月，24个月PFS 率为46.5%（图2B）。中位OS未达到，24个月 OS 率为74.3%（图2C）。

在获得 CR 最佳总体缓解 (BOR) 的29例患者中，24个月 DOR 和 PFS 率接近80%，24个月 OS 接近100%（图3）。

各亚组的治疗反应一致，在所有预先规定的亚组分析中均观察到治疗获益。83.3%的老年患者、80%的 III/IV 期患者、81.8%的巨块型患者、72.2%的高危 MIPI 评分患者和79.4%的 Ki-67 水平≥30患者达到总体缓解（通过 IRC 评估）（图4）。既往未接受抗 CD20 单克隆抗体治疗的患者中疗效更优（n=12，ORR为91.7%），但基线脾肿大与较低的缓解率 (66.7%) 相关。

安全性

106例接受奥布替尼治疗的中位暴露持续时间为21.1个月，中位相对剂量强度为99.6%；其中73例患者 (68.9%) 接受治疗超过1年。大多数 AE(89%) 为1级或2级。在所有106例患者中，超过10%的患者发生的任何级别的最常见 AE 为血小板减少 (34.0%)、上呼吸道感染 (27.4%)、中性粒细胞减少 (24.5%)、白细胞减少 (19.8%)、贫血 (19.8%)、肺炎 (17.9%)、低钾血症 (17.0%)、皮疹 (17.0%)、高血压 (17.0%)、咳嗽 (16.0%)、高血糖 (12.3%)、发热 (12.3%)、体重增加 (11.3%)、QT间期延长 (11.3%)、肺炎 (11.3%)、腹泻 (11.3%)、丙氨酸氨基转移酶升高 (10.4%)、血尿 (10.4%) 和低白蛋白血症 (10.4%)（表3）。

≥3级 AE（≥2例）包括血小板减少症 (13.2%)、中性粒细胞减少症 (8.5%)、贫血 (7.5%)、感染性肺炎 (5.7%)、高血压 (5.7%)、疾病进展 (4.7%)、淋巴细胞增多症 (3.8%)、白细胞增多症 (3.8%)、非感染性肺炎 (3.8%)、软组织感染 (2.8%) 和低钾血症 (2.8%)（表3）。37例 (34.9%) 患者发生的≥3级 AE 与治疗相关。34例患者 (32.1%) 发生SAE，≥2例患者报告的 SAE 为血小板减少 (6.6%)、肺炎 (5.7%)、疾病进展 (4.7%)、肺炎 (4.7%)、股骨颈骨折 (1.9%) 和贫血 (1.9%)。

感染、血细胞减少、第二原发恶性肿瘤、腹泻、高血压、出血和房颤是 BTK 抑制剂值得关注的AE。感染和血细胞减少是本研究中相对常见的AE，34%的患者发生与药物相关的感染事件，其中上呼吸道感染 (13.2%) 和肺炎 (7.5%) 最常见；14.2%的患者发生≥3级感染事件，6.6%与药物相关。分别有14.2%、32.1%、22.6%和18.9%的患者发生治疗相关血细胞减少，包括贫血和血小板、中性粒细胞和白细胞减少。其他显著 AE 不常见。3例第二原发恶性肿瘤（急性髓系白血病、肺鳞状细胞癌和膀胱癌），但与奥布替尼无关。11.3%的患者报告了腹泻，均为1级或2级，3.8%与治疗相关。17%的患者发生高血压，15.1%与治疗相关。37例患者 (34.9%) 发生出血事件，均为1级（33例患者，31.1%）或2级（4例患者，3.8%），最常见的包括血尿 (10.4%)、镜下血尿 (6.6%)、瘀点 (4.7%) 和紫癜 (4.7%)。无患者发生大出血（定义为≥3级、严重或任何级别的中枢神经系统出血事件）。在第1周期中仅报告了1次1级房颤发作，未复发，被认为与治疗无关。未发生≥3级第二原发恶性肿瘤、房颤/房扑、腹泻或出血事件。

奥布替尼在 r/r MCL 患者中显示出强效活性，且缓解率较伊布替尼显著改善。此外奥布替尼安全性良好，在 BTK 抑制剂类药物中AE 发生率较低，支持 r/r MCL 患者的安全高效治疗选择。