JEM | 首都医科大学李兵辉团队将三环类抗抑郁药重新用于肿瘤和代谢性疾病的潜在治疗
时间：2022-12-25 14:59:53 热度：37.1℃ 作者：网络
脂肪酸摄取对细胞生理功能至关重要，但具体机制尚不清楚。
2022年12月15日，首都医科大学李兵辉团队在Journal of Experimental Medicine（IF=18）在线发表题为“Repurposing a tricyclic antidepressant in tumor and metabolism disease treatment through fatty acid uptake inhibition”的研究论文，该研究表明通过抑制脂肪酸摄取可以将三环类抗抑郁药重新用于肿瘤和代谢性疾病治疗。该研究生成了一个乙酰辅酶A羧化酶(ACC1/2)双敲除细胞系，该细胞系缺乏脂肪酸生物合成，依靠血清脂肪酸存活，并用于筛选脂肪酸摄取抑制剂。
该研究发现了一种经FDA批准的三环抗抑郁药去甲替林，它在体外和体内都能有效地阻止脂肪酸的摄取。作者还描述了去甲替林激发溶酶体释放质子并诱导细胞酸化以抑制大型胞饮作用的潜在机制，这解释了脂肪酸的内吞作用。此外，去甲替林单独或联合选择性ACC1/2抑制剂ND646可显著抑制小鼠的肿瘤生长、脂肪生成和肝脏脂肪变性。因此，作者发现细胞通过大型胞饮作用主动吸收脂肪酸，这提供了一种通过控制脂肪酸的细胞水平来抑制肿瘤生长、脂肪生成和肝脏脂肪变性的潜在策略。
在哺乳动物细胞中，丙二酰辅酶A对于脂肪酸的生物合成至关重要，脂肪酸是由细胞质乙酰辅酶A羧化酶1 (ACC1)以及线粒体外膜结合的ACC2在某些条件下产生的。有充分证据表明，脂肪酸合成是脂肪生成、肿瘤生长和肝脏脂肪变性所必需的，并且在脂肪、癌症和肝脏组织中被多种信号通路上调。因此，脂肪酸合成升高与癌症治疗和脂肪肝治疗相关，但针对相关酶的化合物，特别是ACC1/2和脂肪酸合成酶，在临床前肿瘤模型或非酒精性脂肪肝临床试验中显示出有限的疗效，并且在很大程度上仍不适用于临床环境。
此外，为了生理功能，细胞还必须从循环中吸收脂肪酸和脂质。脂质的摄取主要由网格蛋白介导的低密度脂蛋白(LDL)受体内吞作用促进。相反，脂肪酸摄入是通过脂肪酸转位酶/分化簇36 (CD36)或脂肪酸转运蛋白(FATP1-6)介导的，这可能是由脂肪酸结合蛋白辅助的。FATPs显示出与酰基辅酶A合成酶相似的功能。对于CD36，它含有一个脂肪酸结合位点，然后可以通过内吞途径内化，将脂肪酸运输到细胞中，然而，目前尚不清楚是否存在其他途径介导脂肪酸摄取。
大型胞饮作用介导的脂肪酸摄取的工作模式（图源自Journal of Experimental Medicine ）
内吞作用是细胞摄取细胞外物质的过程，机制包括受体介导的内吞作用、吞噬作用和胞饮作用。大型胞饮作用是一个受调控的针状细胞过程，从质膜褶皱开始，质膜褶皱内陷并掐断，形成大型内吞空泡或大吞噬体。大型胞饮作用通常介导细胞外溶质分子和营养物质的非选择性摄取；因此，它是养分获取的重要途径。公认的是，癌细胞通过大型胞饮作用吸收细胞外蛋白质作为氨基酸来源。
在这项研究中，作者发现细胞通过大型胞饮作用主动吸收脂肪酸，并且鉴定了一种阻止大型胞饮作用介导的脂肪酸摄取的药物，以验证脂肪酸合成抑制对脂肪生成、肿瘤生长和肝脏脂肪变性的抑制作用。
