随着治疗手段的不断提升，乳腺癌患者生存期得以延长，随之而来的是骨转移发生率的增加。骨转移及骨相关事件将严重影响患者的预后及生活质量，加重个人及社会经济负担。如何延缓骨转移灶进展，延迟骨相关事件的发生发展成为临床关注的热点问题。此外，如何合理干预骨转移灶也是临床难点问题。本文结合国内外相关文献，对乳腺癌骨转移治疗原则进行概述，以期为乳腺癌骨转移患者的临床诊疗提供参考借鉴。

1 概述

骨是乳腺癌最常见的远处转移部位，乳腺癌骨转移患者约占所有转移性乳腺癌患者的60%-75%^{[1, 2]}。在临床诊疗过程中，骨转移病变常根据影像学表现分为溶骨性、成骨性及混合性^[3]。乳腺癌骨转移常表现为溶骨性病变，仅有少数患者表现为成骨或混合性骨转移病变^{[4, 5]}。乳腺癌溶骨性病灶常导致骨生理结构破坏、机械强度下降，进而导致骨破坏及骨相关事件（skeletal-related events，SREs）的发生。常见的SREs包括骨痛、病理性骨折、恶性高钙血症、脊髓压迫等，导致乳腺癌患者生存期缩短，自主活动受限，生活质量下降^[3]。

2 乳腺癌骨转移临床治疗原则

针对乳腺癌骨转移患者的治疗目标：①预防和延缓SREs的发生和发展；②缓解骨转移带来的疼痛，恢复功能，改善患者生活质量；③控制肿瘤进展，延长患者生存时间。乳腺癌骨转移的治疗应以化学治疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等全身治疗为主，辅以放射治疗、外科干预、对症支持治疗。多学科诊疗团队应充分考虑患者初诊年龄、月经状态、乳腺癌病理类型、肿瘤负荷、治疗反应、预期生存期、生活质量、心理状态、经济水平和治疗意愿，为患者制定个性化的综合治疗方案。

2.1 内分泌治疗、化疗和靶向治疗等全身治疗是治疗基石

内分泌治疗：内分泌治疗方案应考虑患者激素受体状态、既往内分泌药物使用情况及治疗反应、月经状态。针对激素受体阳性、HER2阴性、不伴内脏转移的进展缓慢的乳腺癌骨转移患者，应首选内分泌治疗。对于既往曾从内分泌治疗中获益的乳腺癌患者，建议继续进行内分泌治疗，可考虑不同于既往治疗方案的其他内分泌治疗药物。若连续三线内分泌治疗无效，则考虑该患者内分泌治疗耐药，应遵循原则转换为化学药物治疗。目前，一线的内分泌治疗首选药物为氟维司群或第三代芳香化酶抑制剂（包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）。同时，有文献表明第三代芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂可进一步提升治疗效果^[6]。

化疗：针对激素受体阴性、伴有内脏转移、进展迅速的乳腺癌骨转移患者应首选化学治疗。针对激素受体阳性但已出现内分泌治疗耐药的患者，应考虑进行化疗。首选化疗方式有两种，即单药序贯化疗和联合化疗。对于单纯骨转移患者及肿瘤负荷小或难以耐受联合化疗的患者，应予以单药序贯化疗；若患者肿瘤进展快，肿瘤负荷较大，具有广泛的内脏转移，在可以耐受大剂量化疗药物的前提下，可考虑联合化疗。

靶向治疗：针对HER2表达阳性的乳腺癌骨转移患者，应以抗HER2治疗为主，建议对骨转移病灶的肿瘤组织再次行HER2状态检测。一线治疗方案为曲妥珠单抗（trastuzumab）及帕妥珠单抗（pertuzumab）联合紫杉类药物。

2.2 骨保护药物具有预防、延缓SREs进展的作用

双磷酸盐类药物：双磷酸盐类药物可抑制破骨细胞成熟，有效预防及延缓SREs的发生和进展^[7-9]。指南指出乳腺癌患者骨转移一经诊断应尽早使用双磷酸盐类药物治疗并维持终生^[10]。即使在用药过程中发生了SREs，仍不建议停药，该类药物的应用仍可以减少后续SREs的发生率^[3]。在用药过程中应密切关注药物副作用，如肾功能损伤、无菌性下颌骨坏死^[11]。

地舒单抗：地舒单抗是一种高特异性地与核因子κB受体活化因子配体（RANKL）结合的人源性单克隆抗体，可以阻止RANKL与其受体RANK结合，抑制破骨细胞的活化。NCCN指南指出，针对预期生存期大于3个月、肾功能良好的乳腺癌骨转移患者，地舒单抗（或唑来膦酸、帕米膦酸二钠）可作为系统治疗的辅助用药（IA类推荐）^[13]。既往有研究表明，地舒单抗可延迟乳腺癌患者发生SREs及降低SREs发生次数，且效果优于唑来膦酸^[14]。

2.3放射治疗是针对骨转移灶的有效姑息性治疗方式

放射治疗可提高骨转移灶的局部控制率，减少病理性骨折发生风险，缓解疼痛。需根据骨转移灶部位、临近重要脏器、疼痛程度及患者一般状态等决定放射治疗总剂量及放疗次数。目前，临床常用的放射治疗方式主要有体外照射和放射性核素内照射治疗两种。体外照射是首选的治疗手段，随着放疗技术的不断发展，除普通外照射放疗外，还有立体定向放疗、调强适形放疗及三维适形放疗等。放射性核素内照射治疗具有严格适应症与禁忌症，应用于全身广泛性骨转移患者缓解骨痛症状，同时针对妊娠或哺乳期患者需避免使用放射性核素内照射^[17]。

2.4外科干预的手术时机及术式选择至关重要

外科干预的目的是：①预防病理性骨折，稳定已存在的病理性骨折；②解除脊髓压迫，改善运动功能状态；③解除肿瘤组织对周围神经血管的压迫，减轻疼痛症状，提高生活质量。

目前认为乳腺癌骨转移患者的手术适应症主要有以下五点：①位于四肢的骨转移灶，已明确诊断或即将发生病理性骨折；②脊柱骨转移灶已发生或即将发生病理性骨折，或骨转移灶已导致脊柱不稳或脊髓及神经根压迫；③骨转移灶导致难治性骨痛经常规系统治疗、放射治疗及疼痛管理不缓解；④孤立性骨转移灶；⑤一般状态良好，无重要脏器转移，预期生存期大于3个月。此外，《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》指出针对预期生存期大于4周的乳腺癌骨转移患者，应针对病理性骨折或脊髓压迫进行预防性或治疗性外科干预^[10]。手术方式的选择取决于病变部位及患者预期生存期，应充分考虑手术对患者的收益是否高于手术损伤及并发症。具体术式的选择可参考中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专业委员会编写的《乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识》^[17]。

2.5疼痛管理

疼痛是乳腺癌骨转移患者常见的并发症，严重影响患者的生活质量，因此疼痛管理是综合治疗中的重要组成部分。非甾体类抗炎镇痛药及阿片类镇痛药物应与骨改良药物及放射治疗联合，最大可能缓解乳腺癌骨转移患者的癌痛症状。针对镇痛药物的选择，临床医生应综合患者的临床症状、疼痛性质及程度、既往镇痛药物使用史等，为患者建立个性化镇痛方案。疼痛管理可参考WHO癌症三阶梯止痛治疗指导原则和《国家癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》指导原则^[18]。常用的非甾体类抗炎镇痛药有乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸钠、塞来昔布及氯诺昔康等。若非甾体类抗炎镇痛药止痛效果不佳时则推荐联合阿片类镇痛药物，主要包括：吗啡缓释片、芬太尼透皮贴剂、羟考酮控释片、可待因和美沙酮等。

3 展望

近年来，乳腺癌系统治疗飞速发展，使得患者生存期显著延长。在精准医疗背景下，多学科团队应针对每一例患者进行个性化治疗方案设计，以谋求最合理、最经济、最适用的治疗手段。同时，分子生物学机制的深入探索及各项临床试验的推进将为乳腺癌骨转移患者的临床诊疗带来新的启发。

主编点评

由于乳腺肿瘤存在多种亚型（Luminal型、HER2过表达型、三阴性乳腺癌等），且肿瘤细胞存在异质性，目前针对乳腺癌骨转移分子生物学机制的探索比较有限。随着科学技术的不断发展，新型骨转移研究模型的建立可能为发病机制的深入探究提供可能。深入研究乳腺癌骨转移的发生机制，寻找可靠的诊断手段进而实施早期有效治疗具有重要意义。

参考文献

[1] HARBECK N, PENAULT-LLORCA F, CORTES J, et al. Breast cancer[J]. Nat Rev Dis Primers, 2019,5(1): 66.

[2] COLEMAN R E. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity[J]. Clin Cancer Res, 2006,12(20 Pt 2): 6243s-6249s.

[3] COLEMAN R E, CROUCHER P I, PADHANI A R, et al. Bone metastases[J]. Nat Rev Dis Primers, 2020,6(1): 83.

[4] BROOK N, BROOK E, DHARMARAJAN A, et al. Breast cancer bone metastases: pathogenesis and therapeutic targets[J]. Int J Biochem Cell Biol, 2018,96: 63-78.

[5] KOZLOW W, GUISE T A. Breast cancer metastasis to bone: mechanisms of osteolysis and implications for  therapy[J]. J Mammary Gland Biol Neoplasia, 2005,10(2): 169-180.

[6] GAO J J, CHENG J, BLOOMQUIST E, et al. CDK4/6 inhibitor treatment for patients with hormone receptor-positive,  HER2-negative, advanced or metastatic breast cancer: a US Food and Drug  Administration pooled analysis[J]. Lancet Oncol, 2020,21(2): 250-260.

[7] AFT R, NAUGHTON M, TRINKAUS K, et al. Effect of zoledronic acid on disseminated tumour cells in women with locally  advanced breast cancer: an open label, randomised, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2010,11(5): 421-428.

[8] PATERSON A H, ANDERSON S J, LEMBERSKY B C, et al. Oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer (National  Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol B-34): a multicentre,  placebo-controlled, randomised trial[J]. Lancet Oncol, 2012,13(7): 734-742.

[9] THERIAULT R L, LIPTON A, HORTOBAGYI G N, et al. Pamidronate reduces skeletal morbidity in women with advanced breast cancer and  lytic bone lesions: a randomized, placebo-controlled trial. Protocol 18 Aredia  Breast Cancer Study Group[J]. J Clin Oncol, 1999,17(3): 846-854.

[10] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）[J]. 中国癌症杂志, 2021,31(10): 954-1040.

[11] SHANNON J, SHANNON J, MODELEVSKY S, et al. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw[J]. J Am Geriatr Soc, 2011,59(12): 2350-2355.

[12] GRADISHAR W J, MORAN M S, ABRAHAM J, et al. Breast Cancer, Version 3.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2022,20(6): 691-722.

[13] STOPECK A T, LIPTON A, BODY J J, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in  patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study[J]. J Clin Oncol, 2010,28(35): 5132-5139.

[14] 郭卫. 乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识[J]. 中国肿瘤临床, 2022,49(13): 660-669.

[15] 癌症疼痛诊疗规范(2018年版)[J]. 临床肿瘤学杂志, 2018,23(10): 937-944.