在风湿性疾病中，分子诊断尤其是基因诊断通常不常见，这使得许多病例的预后和治疗受到限制。最近发现的一种综合症，名为VEXAS综合症，是由于UBA1基因的体细胞变异引起。与其他炎症性遗传病不同，UBA1变异是后天获得的，通常在晚年出现，且VEXAS综合症患者的症状多种多样，因此往往被误诊。

目前，尚无对VEXAS综合症进行准确诊断的指南。本研究的目标是通过基因组确诊方法，确定UBA1基因变异在未经筛选的人群中的发生率以及相关的临床表现。

本研究为一项回顾性观察性研究，共评估了163,096名参与者的外显子数据中的UBA1基因变异。临床表型数据则从1996年1月1日-2022年1月1日期间的Geisinger电子健康记录中确定。

结果：在163,096名参与者（平均年龄52.8岁；94%为白人；61%为女性）中，有11名参与者在已知致病性 UBA1 位点上携带可能的体细胞变异，且11名（100%）表现出与VEXAS综合症一致的临床表现（9名男性，2名女性），但11名参与者中有5名（45%）不满足与VEXAS综合症相关的风湿病和/或血液学诊断标准。

然而，所有11名个体均患有贫血（血红蛋白：平均值7.8 g/dL；中值7.5 g/dL），其中大多数为巨细胞性贫血（10/11 [91%]），伴有血小板减少症（10/11 [91%]）。

此外，在确定的 11 名患者中，1 名男性参与者在出现 VEXAS 相关体征或症状之前存在致病性变异，2 名女性参与者患有杂合变异。在一名有症状的患者中发现了先前未报告的 UBA1 变异（c.1861A>T；p.Ser621Cys），且体外数据支持该变异催化缺陷和致病性。

总之，导致疾病的UBA1变异在13,591名没有关系的个体中发现了1例（95% CI，1:7775-1:23 758），在50岁以上的男性中发现了1例（95% CI，1:2319-1:7859），在50岁以上的女性中发现了1例（95% CI，1:7196-1:147 669）。

研究设计流程图

这项研究提供了与VEXAS综合症相关的UBA1基因变异的患病率估计和临床表现描述，但还需要在未经筛选和基因多样性的人群中进行进一步研究，以更好地定义总体人群的患病率和表型谱。

参考文献：

Estimated Prevalence and Clinical Manifestations of UBA1 Variants Associated With VEXAS Syndrome in a Clinical Population. JAMA. 2023 Jan 24;329(4):318-324. doi: 10.1001/jama.2022.24836. PMID: 36692560; PMCID: PMC10408261.