引言

近年来的研究逐渐揭示了父亲在受孕时的健康状况对后代健康具有重要影响，特别是在代谢疾病方面。传统上，遗传学研究主要集中在孟德尔遗传规律上，即通过基因的传递来解释性状的遗传。然而，近年来的研究表明，除基因外，表观遗传机制也在遗传过程中扮演着关键角色。这些机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等，它们可以通过改变基因表达而不改变基因序列本身来影响性状的遗传。

精子作为遗传信息的载体，不仅传递基因，还携带着丰富的表观遗传信息。小非编码RNA(sncRNAs)是一类重要的表观遗传调控因子，已被发现存在于成熟的精子中。这些sncRNAs在受精过程中被传递给卵母细胞，并在胚胎发育中发挥关键作用。研究表明，精子中的sncRNAs能够影响后代的胚胎发育、代谢状态和成年期的健康状况。

然而，尽管精子携带的sncRNAs在调控后代发育中的作用已经得到初步认识，但对于哪些特定的sncRNAs是环境敏感的、以及它们是如何在父亲暴露于不同环境条件下产生并影响后代健康的机制尚不完全清楚。6月5日Nature报道的研究“Epigenetic inheritance of diet-induced and sperm-borne mitochondrial RNAs”，通过对小鼠进行高脂饮食暴露实验，探讨了附睾和睾丸在精子sncRNA库中的相对贡献，为深入理解父亲在受孕时的健康状况如何通过精子中的sncRNAs影响后代的代谢健康给出了一些证据。

该研究采用了两种不同的高脂饮食暴露模式，对6周龄的雄性小鼠进行短期（2周）的高脂饮食处理，分别在饮食处理后立即交配产生一代(F1)后代，或经过4周的恢复期后再交配。通过对精子sncRNA的测序分析，研究发现附睾精子对环境因素特别敏感，显示出显著的mt-tRNAs及其片段(mt-tsRNAs)的上调，这种上调与线粒体功能障碍相关。在人体研究中，精子中的mt-tsRNAs与体重指数(BMI)存在显著相关性，且父亲在受孕时的超重会显著增加后代肥胖的风险并损害其代谢健康。

通过单胚胎转录组学分析，研究进一步表明精子在受精时将mt-tRNAs转移到卵母细胞中，并且这些mt-tRNAs在早期胚胎的转录调控中发挥关键作用。这一发现强调了父亲在受孕时的健康状况对后代代谢健康的重要性，展示了mt-tRNAs作为饮食诱导和精子携带的表观遗传因子在生理环境中父子代传递的机制。

该研究的发现强化了父亲在受孕时健康状态对后代代谢的重要性，展示了mt-tRNAs作为饮食诱导和精子携带的表观遗传因子在生理环境中父子代传递的机制。这为深入理解父代环境因素通过精子RNA对后代健康的影响提供了新的理论基础和研究方向。

近年来，科学研究揭示了父亲的健康状况在受孕时对后代健康具有重要影响。这一发现打破了传统上仅依赖孟德尔遗传规律解释性状遗传的观念，引发了对表观遗传学的广泛关注。表观遗传学研究显示，除基因外，DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等表观遗传机制通过改变基因表达而不改变基因序列，对性状遗传起着重要作用。该研究详细探讨了饮食诱导的表观遗传继承与精子线粒体RNA(mtRNAs)在后代健康中的作用。

精子作为遗传信息的载体，不仅传递基因，还携带丰富的表观遗传信息。小非编码RNA(sncRNAs)是一类重要的表观遗传调控因子，存在于成熟精子中。这些sncRNAs在受精过程中被传递给卵母细胞，并在胚胎发育中发挥关键作用。研究表明，精子中的sncRNAs能够影响后代的胚胎发育、代谢状态和成年期的健康状况。然而，哪些特定的sncRNAs是环境敏感的，以及它们如何在父亲暴露于不同环境条件下产生并影响后代健康的机制尚不完全清楚。

该研究旨在通过高脂饮食(HFD)暴露实验，探讨附睾和睾丸对精子sncRNA库的相对贡献，深入理解父亲在受孕时的健康状况如何通过精子中的sncRNAs影响后代的代谢健康。

研究团队采用了两种不同的高脂饮食暴露模式，对6周龄的雄性小鼠进行短期（2周）的高脂饮食处理。处理后的小鼠分为两组：一组在饮食处理后立即交配产生一代(F1)后代，另一组则经过4周的恢复期后再交配。通过对精子sncRNA的测序分析，研究人员可以比较不同处理方式对精子sncRNA库的影响。

动物处理：选择6周龄的雄性C57BL/6小鼠，将其随机分为高脂饮食组(HFD)和低脂饮食组(LFD)。HFD组的小鼠接受60%脂肪含量的高脂饮食处理，LFD组的小鼠接受10%脂肪含量的低脂饮食处理。

交配实验：在饮食处理结束后，HFD组和LFD组的小鼠分别立即与未受处理的雌性小鼠交配，产生一代(F1)后代。此外，部分HFD组小鼠在饮食处理后转为普通饮食恢复4周，再与雌性小鼠交配，生成另一组F1后代。

RNA测序：采集各组小鼠的精子，提取总RNA，通过高通量测序技术对sncRNA进行分析，重点关注线粒体tRNA(mt-tRNAs)及其片段(mt-tsRNAs)的表达变化。

代谢表型分析：对F1代小鼠进行葡萄糖耐量测试(GTT)和胰岛素耐量测试(ITT)，评估其代谢健康状况。

父亲在受孕时的超重对后代代谢健康的重要影响（Credit: Nature）

实验设计：

实验通过两种不同的高脂饮食处理模式，对6周龄雄性小鼠进行短期（2周）的高脂饮食处理。处理结束后，部分小鼠立即交配产生一代(F1)后代（称为eHFD组），部分小鼠经过4周的恢复期后再交配（称为sHFD组）。此外，研究还收集了人类父亲的体重指数(BMI)数据，分析其对后代代谢健康的影响。

小鼠实验结果：

葡萄糖耐量测试(GTT)：实验结果显示，接受高脂饮食处理的父代小鼠，其后代在葡萄糖耐量测试中表现出明显的胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良现象。这表明父亲在受孕时的超重会导致后代出现代谢问题。

代谢健康指标：进一步分析发现，eHFD组后代的小鼠中有约30%表现出显著的葡萄糖耐受不良，而sHFD组后代则没有出现这种现象。这表明附睾精子在高脂饮食暴露下对环境因素非常敏感，并且这种敏感性对后代的代谢健康有重要影响。

人类数据分析：

体重指数(BMI)与后代代谢健康：研究分析了人类父亲的BMI数据，结果显示，父亲的BMI与后代的BMI及代谢健康状况存在显著相关性。具体而言，父亲在受孕时的超重会增加后代肥胖的风险，并损害其代谢健康。

多重回归分析：多重回归分析结果显示，父亲的BMI对后代BMI的影响是独立于母亲BMI的，说明父亲的体重状况对后代代谢健康具有独立的影响。

研究结果显示，附睾精子对环境因素特别敏感，显示出显著的mt-tRNAs及其片段(mt-tsRNAs)上调。相较之下，发育中的生殖细胞不受环境因素的显著影响。

mt-tRNAs上调：通过对高脂饮食处理小鼠的精子sncRNA测序，发现mt-tRNAs及其片段(mt-tsRNAs)显著上调。这一现象提示，线粒体功能障碍可能是导致mt-tRNAs上调的主要原因。

mt-tsRNAs 是男性健康的精子传感器（Credit: Nature）

在接受低脂饮食(LFD)和高脂饮食(HFD)的小鼠附睾尾部精子中，sncRNA的不同类型分布。结果显示，长间隔非编码RNA(lincRNA)、微小RNA(miRNA)等在不同饮食组中的分布存在差异。

对sncRNA类型进行特异性差异表达分析，结果显示在附睾尾部精子中，mt-tsRNAs和核编码的tRNAs (n-tsRNAs)的表达在HFD处理组和LFD对照组之间存在显著差异。

火山图展示了显著差异表达的mt-tsRNAs，表明这些RNA在HFD处理组中的上调和下调情况。

研究发现，在HFD和LFD组的附睾尾部精子中，mt-tRNAs的片段化模式存在显著差异。这表明饮食诱导的线粒体功能障碍可能导致mt-tRNAs的片段化增加。

通过皮尔逊相关性分析，发现人类精子中mt-tsRNAs的表达与体重指数(BMI)显著相关。具体分析显示，来自瘦体重和超重捐赠者的精子中tsRNAs的差异表达情况。

研究还通过热图展示了在接受LFD和HFD处理的小鼠附睾尾部精子中，成熟的mt-tRNAs水平的相对丰度。这进一步支持了mt-tsRNAs作为环境敏感标志物的观点。

研究还比较了在附睾头部、体部和尾部中不同类型sncRNA的相对丰度，结果显示mt-tsRNAs在附睾尾部精子中的表达显著高于其他部位。

人类研究的相关性：在人体研究中，研究人员发现精子中的mt-tsRNAs与体重指数(BMI)存在显著相关性。父亲在受孕时的超重会显著增加后代肥胖的风险并损害其代谢健康。

单胚胎转录组学分析：研究通过单胚胎转录组学分析，发现精子在受精时将mt-tRNAs转移到卵母细胞中，并且这些mt-tRNAs在早期胚胎的转录调控中发挥关键作用。

此外，研究还发现，暴露于高脂饮食的父代小鼠的附睾精子表现出部分胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良的表型，这些代谢问题在其后代中也有所体现。具体实验数据显示，在高脂饮食暴露的雄性小鼠组中，其子代雄性小鼠的葡萄糖耐量显著降低，且出现胰岛素抵抗现象。

该研究的发现不仅揭示了父亲健康状况在受孕时对后代代谢健康的重要影响，还首次明确了mt-tRNAs在这一过程中扮演的关键角色。这些发现为我们理解父亲的环境暴露如何通过精子RNA传递影响后代提供了新的视角，并为未来的健康干预策略提供了重要参考。

拓展遗传学研究视角：该研究揭示了除孟德尔遗传外，表观遗传机制在遗传过程中的重要作用。这一发现拓展了我们对遗传学的理解，有助于更全面地认识遗传与环境之间的复杂关系。

强调父亲健康的重要性：研究结果表明，父亲在受孕时的健康状况对后代的代谢健康有显著影响。这一发现提醒我们在健康干预中应更加重视父亲的健康状况，尤其是在计划怀孕前的健康管理。

揭示mt-tRNAs的关键作用：研究首次明确了mt-tRNAs及其片段在父子代间的传递和调控中的关键作用。这一发现为我们理解线粒体功能障碍与代谢疾病之间的关系提供了新线索，并可能推动针对mt-tRNAs的新的治疗策略的发展。

基于该研究的发现，未来的研究可以进一步探讨以下几个方向：

深入机制研究：尽管本研究揭示了mt-tRNAs在父子代间传递中的关键作用，但其具体机制尚不完全清楚。未来的研究可以深入探讨mt-tRNAs如何调控胚胎发育和代谢过程，以揭示其作用的分子基础。

扩大研究样本：该研究主要基于小鼠模型和少量人体样本，未来可以扩大研究样本，尤其是在人类研究中，以验证研究结果的普适性和可靠性。

健康干预策略：基于研究结果，可以开发针对父亲健康状况的干预策略，如饮食管理、运动等，以改善父亲在受孕前的健康状况，从而提高后代的代谢健康。

开发新的治疗手段：研究发现mt-tRNAs在代谢疾病中的关键作用，未来可以探索基于mt-tRNAs的治疗策略，如通过调控mt-tRNAs的表达来治疗代谢疾病。

综上所述，该研究通过高脂饮食暴露实验，揭示了父亲在受孕时的健康状况对后代代谢健康的重要影响，明确了mt-tRNAs在这一过程中的关键作用。这一发现为我们理解父亲的环境暴露如何通过精子RNA传递影响后代提供了新的视角，并为未来的健康干预策略和治疗手段的发展提供了重要参考。

原文链接

Tomar A, Gomez-Velazquez M, Gerlini R, Comas-Armangué G, Makharadze L, Kolbe T, Boersma A, Dahlhoff M, Burgstaller JP, Lassi M, Darr J, Toppari J, Virtanen H, Kühnapfel A, Scholz M, Landgraf K, Kiess W, Vogel M, Gailus-Durner V, Fuchs H, Marschall S, Hrabě de Angelis M, Kotaja N, Körner A, Teperino R. Epigenetic inheritance of diet-induced and sperm-borne mitochondrial RNAs. Nature. 2024 Jun 5. doi: 10.1038/s41586-024-07472-3. Epub ahead of print. PMID: 38839949.

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07472-3