类风湿性关节炎（RA）是一种慢性、进展性、自身免疫性疾病，其治疗主要依赖于生物病情缓解抗风湿药物（bDMARDs）。托珠单抗（TCZ）作为一种IL-6受体拮抗剂，被广泛用于治疗RA。然而，RA患者对bDMARDs的治疗反应存在异质性，约有三分之一的患者对治疗无响应。鉴于RA的破坏性特性、不良反应风险、异质性治疗反应及医疗成本效益，有必要在开始生物治疗前识别出治疗反应的预测因子。本研究旨在探讨托珠单抗治疗RA患者的疗效预测因子，特别是血清中粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的预测价值。

本研究为前瞻性观察队列研究，纳入了在甲氨蝶呤（MTX）治疗反应不足且计划接受托珠单抗治疗的活跃成人RA患者。研究于2021年2月至2022年6月在郑州大学第一附属医院进行。入组标准包括：1）所有患者符合2010年ACR/EULAR RA分类标准；2）经过最大耐受剂量MTX治疗超过三个月且DAS28-ESR≥3.2；3）允许稳定剂量的口服糖皮质激素（≤10 mg/d）使用超过四周；4）所有患者为TCZ初治患者，且三个月内未使用其他bDMARDs或JAK抑制剂。排除标准包括活跃感染、肿瘤及严重不稳定的器官疾病患者。

患者接受每四周一次的静脉注射托珠单抗（8mg/kg），共24周，并结合稳定剂量的口服MTX。在24周随访期间，糖皮质激素剂量保持不变。最终，共有180名RA患者符合基线标准，其中6名患者因不良事件退出研究，最终174名患者完成了疗效评估。

研究结果

本研究共纳入174名类风湿性关节炎（RA）患者进行托珠单抗（TCZ）治疗疗效的评估。基线时患者的平均年龄为52.3岁，疾病平均病程为8.5年，DAS28-ESR评分为5.9±1.1，所有患者均接受过甲氨蝶呤（MTX）治疗但反应不足。24周后，CDAI评估显示，良好反应组（CDAI≤10）的患者有93名（53.4%），中度反应组（CDAI>10且≤22）有53名（30.5%），差反应组（CDAI>22）有28名（16.1%）。此外，142名患者在基线时测定了血清细胞因子水平，其中76名（53.5%）为良好反应，45名（31.7%）为中度反应，21名（14.8%）为差反应。

多因素Logistic回归分析揭示了几项独立的预测因子。在良好反应的预测中，病程（OR=0.996，P<0.05）、压痛关节数（TJC/68）（OR=0.943，P<0.05）、中性粒细胞比例（W4/基线）（OR=0.224，P<0.05）、以及基线时GM-CSF水平>5 ng/ml（OR=0.414，P<0.05）均为显著的不良预测因子。进一步的分析表明，基线时GM-CSF水平>10 ng/ml（OR=0.232，P<0.05）在其他预测因子保持不变的情况下，同样为显著的不良预测因子。

对于差反应，DAS28-ESR（OR=2.951，95%CI 1.486-5.857，P=0.002）和基线时GM-CSF水平>10 ng/ml（OR=5.419，95%CI 1.867-15.728，P=0.002）是独立预测因子，而GM-CSF水平>5 ng/ml未能达到统计学显著性（OR=2.713，95%CI 0.984-7.478，P=0.054）。基线时高GM-CSF水平的患者在24周时有显著较高的差反应率（27.9% vs. 9.1%，P=0.004）和非良好反应率（62.8% vs. 39.4%，P=0.010）。

ROC曲线分析显示，压痛关节数（TJC/68）（AUC=0.716，P<0.001）、病程（AUC=0.662，P=0.001）、血清GM-CSF水平（AUC=0.619，P=0.015）和中性粒细胞比例（W4/基线）（AUC=0.598，P=0.044）对非良好反应有较好的预测能力。同样，DAS28-ESR（AUC=0.758，P<0.001）、血清GM-CSF水平（AUC=0.713，P=0.002）、血清IL-17A水平（AUC=0.661，P=0.018）和血清IL-1β水平（AUC=0.649，P=0.030）对差反应的预测能力较高。

在三种不同反应组中，差反应组的患者基线时GM-CSF、IL-17A、IL-1β水平显著较高。多变量Logistic回归分析进一步表明，DAS28-ESR（OR=1.844）、TNF-α（OR=1.192）、IL-1β（OR=14.562）是基线时高GM-CSF水平患者的独立预测因子。

此外，在接受TCZ治疗后的12周和24周时，血清中IL-6、IL-1β、GM-CSF、IL-17A、TNF-α的水平发生显著变化。IL-6和TNF-α在第12周显著下降，但第24周无显著差异。IL-1β和GM-CSF在第12周显著下降，但在第24周显著上升。IL-17A在第12周显著下降，但在第24周略有上升。

ROC曲线，W24时TCZ非良好应答（A）和不良应答（B）的预测能力

总之，本研究表明，基线时高GM-CSF水平（>5 ng/ml和>10 ng/ml）分别为非良好反应和差反应的独立预测因子。基线时高GM-CSF水平是高疾病活动度的标志，并且是严重RA患者对托珠单抗治疗差反应的预测因子，这可能有助于制定难治性RA的个体化治疗策略。

原始出处：

Serum GM-CSF level is a predictor of treatment response to tocilizumab in rheumatoid arthritis patients: a prospective observational cohort study. Arthritis Res Ther 26, 130 (2024). https://doi.org/10.1186/s13075-024-03373-y